93399 (Прогрессирующие мышечные дистрофии), страница 8

Дозированная лечебная физкультура с элементами stretch-гимнастики, направленная на поддержание и максимальное сохранение функциональной способности невовлеченных в патологический процесс мышц в каждом конкретном случае с учетом формы нейромышечного заболевания [Евтушенко С.К., Евтушенко И.С., 2008].

Коррекция ортопедических проявлений составляет весомую часть в реабилитации больных с нейромышечной патологией [Евтушенко С.К., Евтушенко И.С., 2008].

Наиболее часто в клинике преобладают:

— деформация туловища, позвоночника (нейромышечный сколиоз), конечностей;

— врожденный вывих и подвывих тазобедренных суставов, контрактуры суставов, мышц;

— деформация стоп (эквиноварусные стопы, косолапость, плоскостопие, деформация стоп по типу Фридрейховских, гипермобильность суставов, нестабильность надколенника, сухожильные ретракции, псевдогипертрофии мышц) [Лобзин В.С. и др., 2002].

До 40 % детей, у которых первично выявлена нейромышечная патология и в клинике которых имеет место симптоматика поражения опорно-двигательного аппарата, длительно наблюдаются и лечатся у ортопедов. Поступают такие дети в стадии выраженных клинических симптомов болезни, когда существенно повлиять на течение патологического процесса практически невозможно [под ред. В.К. Видерхольда, 2004].

Лечение ортопедических проявлений у больных с миодистрофией является сложной и до конца не решенной проблемой, анализ литературы по этому поводу свидетельствует о существовании разных точек зрения. При начальных проявлениях контрактур, ретракции сухожилий используются щадящий массаж с применением трофических мазей, фармакопунктуры с цель Т, траумель С, направленные на улучшение питания сустава, специально разработанные методики ЛФК, фиксацию конечности в положении достигнутой коррекции контрактуры суставов, шины, валики для профилактики контрактур, фиксацию конечностей в физиологическом положении на ночь с использованием туторов; с целью адаптации передвижения с оптимальной коррекцией деформаций используются стельки, ортопедическая обувь, надколенники. При доброкачественных формах миодистрофий в стадии компенсации возможно проведение оперативного вмешательства, направленного на предупреждение и избавление контрактур, сухожильных ретракций, коррекцию деформаций [Лобзин В.С. и др., 2002].

В целях укрепления мышечного корсета спины используется фармакопунктура паравертебрально с применением нейромидина, церебролизина, актовегина, кортексина, цианокобаламина. В стадии субкомпенсации рекомендуется 1–2-часовое ношение реклинаторов, корсетов в моменты наибольшей нагрузки на позвоночный столб (сидение, ходьба и др.), несмотря на категорическое несогласие с этим ортопедов. В стадии декомпенсации, тяжелой степени с целью адаптации передвижения с оптимальной коррекцией деформаций используются стельки, ортопедическая обувь, наколенники, рекомендуется практически постоянное ношение корсетов, так как в данной стадии заболевания происходят выраженная атония и гипотрофия мышечного корсета, влекущие за собой резкую деформацию позвоночного столба, приводящую к вторичной висцеропатии, ухудшению работы сердца, легких, влекущих за собой еще большую декомпенсацию патологического процесса. При доброкачественных формах нейромышечных заболеваний в стадии компенсации возможно проведение оперативных вмешательств, направленных на предупреждение контрактур, сухожильных ретракций и избавление от них, коррекцию деформаций [Евтушенко С.К., Евтушенко И.С., 2008].

Когнитивные нарушения, в частности, при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна имеют место в 40 % случаев. Наряду с традиционными ноотропными препаратами (церебролизин, тиоцетам, пирацетам, луцетам и др.) мы предпочитаем назначение и таких ноотропных препаратов, как семакс 0,1% по 3–4 капли в носовые ходы 2 раза в день 10 дней, чередуя с приемом когитума по 1/2–1 ампулы внутрь 2 раза в день 10 дней, курсами цераксон по 2 мл 2–3 раза в день — 45 дней [под ред. В.К. Видерхольда, 2004].

Проблема поражения сердечно-сосудистой системы при нейромышечных заболеваниях актуальна, поскольку летальный исход большинства из них обусловлен именно вовлечением сердца в патологический процесс, так как сердечная мышца поражается первично вследствие дефицита того же структурного компонента, которого нет и в скелетной мышце. Сердце — непрерывно и интенсивно работающий орган, и нередко дебют миопатии начинается именно с кардиологических проявлений, в то время как симптомы миопатического процесса могут быть маскированными [Страхова О.С., Белозерова Ю.М., Темин П.А., 1999].

Согласно мировым стандартам эхокардиографического исследования, выделяют 6 клинико-патогенетических стадий поражения сердечно-сосудистой системы при нейромышечных заболеваниях [Quinlivan-RM; Dubowitz-V, 1992].

1. Диастолическая дисфункция миокарда по рестриктивному типу на стадии начальных проявлений заболевания (уменьшение скорости потока крови на митральном клапане с уменьшением амплитуды предсердной волны, уменьшение диастолического диаметра и объема левого желудочка, умеренное снижение фракции выброса левого желудочка).

2. Миокардиальная стабилизация на стадии компенсации заболевания (нормализация допплерэхокардиографических показателей). На данных стадиях целесообразно применение кардиотрофической терапии перорально 2–3 курса в год (АТФ-лонг, рибоксин, милдронат, кардонат, элькар, калия оротат, магнерот).

3. Систолическая дисфункция миокарда на стадии субкомпенсации миопатического процесса (умеренное увеличение систолического диаметра и объема левого желудочка, умеренное уменьшение фракции выброса).

4. Миокардиальная псевдостабилизация на стадии декомпенсации-А миопатического процесса (нормализация допплерэхокардиографических показателей).

5. Гипокинезия левого желудочка на стадии декомпенсации-В (выраженное увеличение систолического диаметра и объема левого желудочка, значительное снижение фракции выброса).

6. Дилатация левого желудочка на стадии декомпенсации-С (значительное увеличение диастолического и систолического диаметра и объема левого желудочка, резкое снижение фракции выброса) [под ред. В.К. Видерхольда, 2004].

Применение расчетных эхокардиографических параметров позволяет более тонко разобраться в патогенезе заболевания, констатировать предпатологические изменения и заблаговременно начать лечение. Такая тактика позволяет продлить срок самостоятельной ходьбы больных, отсрочить время наступления манифестной сердечной недостаточности [под ред. В.К. Видерхольда, 2004].

На 3–4-й стадиях целесообразно применение 10% раствора карнитина хлорида (данный препарат обладает метаболическим, нейротрофическим, кардиотрофическим и антиоксидантным свойствами) c кокарбоксилазой, аскорбиновой кислотой в/в капельно на фоне в/м введения пиридоксина гидрохлорида и перорального приема метионина. № 10, 3–4 курса в год. Амбулаторно дети принимают кардонат по 1 капсуле 2–3 раза в день — 45 дней [под ред. В.К. Видерхольда, 2004].

На 4–6-й стадии используется неотон (фосфокреатинин, «супер-АТФ») в/в капельно № 5, 3–4 курса в год [под ред. В.К. Видерхольда, 2004].

При анализе результатов реабилитационного лечения детей с нейромышечной патологией отмечена положительная динамика, которая выражается в том, что у больных со злокачественными формами миодистрофий (прогрессирующии мышечные дистрофии, форма Дюшенна, Эрба — Рота) по сравнению с детьми с аналогичными формами, на 2–3 года дольше сохраняется способность к самостоятельному передвижению, позднее формируются контрактуры, реже протекает ОРВИ, длительное время поддерживается насосная и сократительная способность миокарда. Дети с доброкачественными формами миодистрофий долгое время сохраняют вертикальную позу, социально адаптированы. Действительно, миодистрофии в настоящее время неизлечимы, но благодаря разработанным схемам медико-социальной реабилитации можно существенно улучшить качество жизни таких больных [Лобзин В.С. и др., 2002].

Лечебно-педагогические мероприятия в отношении больных с сохранным интеллектом должны быть направлены на повышение психического тонуса [Backman E., Henriksson K.G., 1998].

В большинстве случаев такие дети обучаются индивидуально на дому или в школах для детей с двигательными нарушениями. В задачу педагогов и родителей входит забота о социальной адаптации этих детей. Следует как можно раньше ориентировать ребенка относительно его будущей профессии; следует учитывать при этом его двигательные возможности. Больные со сниженным интеллектом обучаются педагогом-дефектологом на дому или в специальных учреждениях [Лобзин В.С. и др., 2002].

Основными задачами медикаментозной терапии сердечно-сосудистых осложнений являются компенсация энергетического дефицита мышечной ткани, улучшение тканевого метаболизма и периферического кровообращения. С этой целью применяются следующие группы препаратов [Quinlivan-RM; Dubowitz-V, 1992]:

Витамины (вит.В1 (тиамин), кокарбоксилаза, никотиновая кислота (вит.РР), кальция пантотенат, вит.В6 (пиридоксин), вит.В12 (цианкобаламин), кальция пангамат (вит.В15), витамин Е).

Аминокислоты (глутаминовая кислота, метионин).

Антихолинэстеразные препараты (галантамин, прозерин, оксазил).

Препараты, влияющие на тканевой метаболизм (калия оротат, АТФ, рибоксин, карнитин, убихинон , цитомак, лимантар).

Препараты, улучшающие периферическое кровообращение (продектин, трентал, теоникол (компламин), вазобрал).

Коррекция сердечной недостаточности осуществляется сердечными гликозидами, диуретиками, препаратами калия. Сердечные гликозиды пациентам с дилатационной кардиомиопатией и сопутствующей сердечной недостаточностью назначаются в минимальных терапевтических дозах, диуретики (чаще всего фуросемид) - до 25 мг в сутки (в зависимости от степени сердечной недостаточности) [Nigro V., de Sa Moreira E., Piluso G. et al., 1996]. Однако исключительно симптоматическая коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна хотя и позволяет достаточно быстро улучшить состояние пациента, не способствует продлению жизни больных [Ishikawa Y, Bach JR, Sarma RJ et al., 1995].

Эффективность противоаритмических препаратов у больных с прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна изучена недостаточно. Ishikawa Y, Bach JR, Sarma RJ et al., (1995) сообщают о возможном применении препаратов хинидинового ряда (хинидин и пр.), бета-адреноблокаторов (атенолол и др.), блокаторов кальциевых каналов (изоптин), лидокаина в лечении нарушений ритма сердца у пациентов с нейромышечными заболеваниями [Quinlivan-RM; Dubowitz-V, 1992].

До сих пор пациенты с мышечной дистрофией и сопутствующей кардиомиопатией весьма неохотно признаются годными к проведению трансплантации сердца. Это происходит из-за высокого периоперационного риска в связи со сниженной физической активностью пациентов и в связи с предполагаемым быстрым развитием кардиомиопатического процесса в пересаженном сердце. Однако такая точка зрения не вполне оправдана. В исследовании Rees W; Schuler S; Hummel M; Hetzer R. (1993) сообщается о 3 пациентах с миопатией Дюшенна, которым была проведена данная операция. Все пациенты находились в крайней стадии кардиомиопатического процесса. Средний возраст проведения операции составил 25 лет (от 9 до 45). Длительность послеоперационного наблюдения – от 10 мес. до 7 лет. Все пациенты имели неосложненный послеоперационный период, все получали иммуносупрессивную терапию азатиоприном, циклоспорином и стероидами. Ежегодные исследования состояния трансплантата с помощью рекатетеризации показывали нормальное функционирование левого желудочка (фракция выброса была в пределах нормы). Ни одного случая поражения коронарных артерий не отмечалось. Вплоть до настоящего времени ни у одного пациента не наблюдалось прогрессирования имевшейся до операции мышечной дистрофии [Quinlivan-RM; Dubowitz-V , 1998; Страхова О.С., Белозерова Ю.М., Темин П.А., 1999].

В последние годы наблюдается значительный прогресс в генной и клеточной терапии прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Согласно современным представлениям генную терапию понимают как введение нуклеиновых кислот в клетку с целью воздействия на медицинский статус организма и/или лечения болезни [Kay M., Liu D, Hoogerbrugge P.M., 1997]. Существенно, что при этом сам ген уже воспринимается как новый фармацевтический препарат для лечения не одного, а многих заболеваний, не только моногенных (мутации в одном гене), но и полигенных, мультифакториальных (мутантные гены + неблагоприятные внешние факторы), инфекционных заболеваний и любых других патологических состояний. Большинство исследований по разработке подходов к генотерапии МДД проводятся на мышах со спонтанными или индуцированными мутациями в гене дистрофина. Первой биологической моделью заболевания была спонтанная мутация mdx мышей линии C57BL/10J. В настоящее время создан ряд линий мышей с мутациями в гене дистрофина. Наиболее близкими к человеку по тяжести и патогенезу заболевания являются мыши mdx52 с делецией 52 экзона, а также недавно полученные мыши mdx с направленной мутацией (knock-out) в гене утрофина - аутосомного аналога дистрофинового гена [Richard I., Brenguier L., Dincer P. et al., 1997].

По тяжести нарушений и клиническому проявлению наиболее близкой к человеку моделью миодистрофии Дюшенна является заболевание, индуцированное мутациями в гене дистрофина у собак породы золотой ретривер. Именно на них рекомендуется проводить завершающий этап предклинического тестирования генной терапии миодистрофии Дюшенна [Richard I., Brenguier L., Dincer P. et al., 1997].

В начале 90-х годов Питером Лоу было предложено лечение миодистрофии Дюшенна путем трансплантации аллогенных миобластов. Суть метода заключалась в заборе материала у здорового донора, выращивании миобластов в условиях клеточных культур с последующей их трансплантацией в мышцы больного. Стоимость операции оценивалась около 150 тыс. долларов. Исследования по проверке эффективности трансплантации аллогенных миобластов были проведены в 6 независимых исследовательских лабораториях. Согласно мнению ведущих авторитетов в области биологии мышц и миодистрофии Дюшенна в существующем на данный момент виде метод трансплантации миобластов (т.е. клеточной терапии по методу Питера Лоу) абсолютно неэффективен [Partridge T., Lu Q.L., Morris G., Hoffman E, 1998; Beauchamp J.R. Morgan J.E., Pagel C.N. et al, 1999]. В их экспериментах на мышах с использованием разнообразных клеточных маркеров и современных методов FISH анализа было показано что уже через 24 часа после трансплантации 90% гетерологичных миобластов отмирает или исчезает из места трансплантации, 5% находятся в покоящемся состоянии, 5% сливаются с пораженными мышечными волокнами, но только в половине из них (2.5%) наблюдается синтез дистрофина [Rees W; Schuler S; Hummel M; Hetzer R, 1993].

Значительно более перспективным направлением клеточной терапии миодистрофии Дюшенна представляется трансплантация аутологичных стволовых клеток, полученных из костного мозга или скелетных мышц. В исследованиях высокоочищенные стволовые клетки костного мозга здорового донора трансплантировали облученным mdx мышам. Было показано, что в результате трансплантации регенерируют не только клетки костного мозга реципиента, но значительная часть инъецированных клеток мигрирует и в скелетные мышцы, где сливаясь с миофибриллами восстанавливает синтез дистрофина. По прошествии 12 недель после трансплантации доля дистрофин положительных волокон увеличивалась с 1 до 10%. Таким образом, доказано, что в костном мозге присутствуют стволовые клетки не только всех форменных элементов крови, но и предшественники миобластов. В виду широкого распространения мультипатентных стволовых клеток после трансплантации, открывается возможность не только локального но и системного исправления дефекта в различных группах мышц при миодистрофии Дюшенна [Gussoni, E, Soneoka, Y., Strickland, C. D et al., 1999].

Генная терапия миодистрофии Дюшенна

Несмотря на очевидные успехи в исследованиях структуры гена дистрофина, его продуктов, и в выяснении биомеханизмов заболевания, реальных успехов в генотерапии МДД пока не достигнуто. Причиной этого являются, по-видимому, не только гигантские размеры гена и его мРНК, но и, главным образом, отсутствие эффективных средств доставки гена в мышцы [Горбунова В.Н., Баранов B.C., 1997].

Считается, что достижение терапевтического эффекта возможно при успешной трансфекции не менее 20%, а по последним данным даже 40% всех мышечных волокон не только скелетной мускулатуры, но так же мышц сердца и диафрагмы. При этом основными критериями эффективности трансфекции являются: появление дистрофин-положительных мышечных волокон, нормализация уровня биохимических маркеров миодистрофии Дюшенна, изменения физиологических параметров (силы мышц и др.) [Bashir R., Britton S., Strachan T. et al., 1998].