Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1990), страница 2
Описание файла
Файл "Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2" внутри архива находится в папке "Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1990". DJVU-файл из архива "Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1990", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "генетика" из , которые можно найти в файловом архиве . Не смотря на прямую связь этого архива с , его также можно найти и в других разделах. Архив можно найти в разделе "книги и методические указания", в предмете "генетика" в общих файлах.
Просмотр DJVU-файла онлайн
Распознанный текст из DJVU-файла, 2 - страница
[203], глава 80), на- следственный сфероцитоз (ризд. 4.6.5) Семейная гнперхолестерииемия, рецептор-негативный и рецептор-дефектный варианты (разд. 4.6.4) Псевдогипопаратнреоз (см. [203], гл. 69) Недостаточность по а-1-антитрипсину, вариант аХ (разд. 3.7.4) 1-клеточная болезнь (разд. 4.2.23), семейная гиперхолестеринемия (вариаит с нарушением интериализацин (разя. 4.6.4) Серповидиоклеточная анемия (разд. 4.3.2), наследственный сфероцитоз (разд. 4.6.5) Синдром неподвижности ресиичек, в частности синдром Картагеиера (см. [203], гл. 91) Буллезный зпидермолиз типа Пасинн (равд. 4.6.7), недостаточность лнзилгидрокснлаз (снцлром Элерса — Данлосн, тнп Ч1) В 4.
Действие генов Дальнейшее изложение будет главным образом посвящено анализу действия гена иа уровне белкового продукта, что позволяет идентифицировать нарушения иа уровне транскрипции ДНК. Мы обсудим различные механизмы доминантного действия генов и вопросы генной регуляции. На всех уровнях будут рассмотрены области практического применения и теоретические аспекты медицинской диагностики.
4.2. Гены и ферменты 4.2.л. Гшютезя «однн ген — один йзерыент» )уврвые исследования. После того как в 1902 г. Гэррод указал па связь генетического дефекта при алкаптоиурии с неспособностью организма расщеплять гомогентизиновую кислоту, важно было выяснить специфический механизм, лежащий в основе этого нарушения. Поскольку тогда уже было известно, что метаболические реакции катализируются ферментами, можно было предположить, что именно нарушение какого-то фермента приводит к алкаптоиурии. Такая гипотеза обсуждалась Дришем (в !89б г.).
Ее высказывали также Холдейи (1920 г., см. [!117)) и Гэррод (1923 г. [1091)). Важными этапами в развитии биохимической генетики стали работы Кюхпа и Бутепаидта [1178; 1027) по изучению окраски глаз у мельничной огневкн Ер)зевс!а lсй)зпш!!а и аналогичные исследования Бидла и Эфрусси иа )лгозорЫа (1936) [987). В этих пионерских работах для выяснения механизмов действия генов были выбраны мутанты насекомых, изученные ранее генетическими методами.
Однако такой подход ие привел к успеху. Проблема оказалась слишком сложной, и чтобы решить ее, необходимо было: 1) подобрать простой модельный организм, удобный для экспериментального изучения; 2) искать генетическую основу биохимических признаков, а ие биохимическую основу генетически детерминированных признаков. Оба условия были выполнены в работе Бидла и Татума в 1941 году [988) (см.
также Бидл, 1945 [98б)). Модель Еидла и Тагпума. Стазья этих исследователей начиналась так: «С точки зрения физиологической генетики -развитие и функционирование организма может быть сведено к сложной системе химических реакций, которые каким-то образом контролируются генами.
Вполне логично предположить, что эти гены... либо сами выступают в роли ферментов, либо определяют нх специфичность Известно, что генетики-физиологи обычно пытаются исследовать физиолоз ические и биохимические основы уже известных наследственных признаков. Этот подход позволил усзановить, что многие биохимические реакции контролируются специфическими генами. Такие исследования показали, что ферменты н гены обладают специфичностью одного порядка.
Однако возможности этого подхода ограниченны. Наиболее серьезное ограничение заключается в том, что при этом в поле зрения исследователей попаззлют наследственные признаки, не имеюише летального эффекта и, следовательно, связанные с реакпиями, коз.орые не очень существенны для жизнедеятельности организма. Второе затруднение ... заключается в том, что традиционный подход к проблеме подразумевает использование внешне проявляющихся признаков. Многие из них представляют собой морфологические вариации, основанные на системах биохимических реакций, настолько сложных, что их анализ необычайно затруднен. Подобные соображения привели нас к следуюзцему выводу. Изучение общей проблемы генетического контроля биохимических реакций, определяюзцих развитие и метаболизм, лолжно проводиться с помощью проз!сауры, противоположной общепринятой: вместо того чтобы пытаться вьшснить химические основы известных наследственных признаков, необходимо установить, обеспечивают ли гены контроль известных биохииическил реакний и как они это делают.
Нейроспора, относящаяся к аскомицетам, обладаег свойствами, позволяющими реализовать такой подход и одновременно служит удобным объектом лля генетических исследований. Вот почему наша программа была построена на использовании именно этого организма. Мы исходили из того, что облучение рентгеном вызьпшет мутации в генах, контролирующих определенные химические реакции.
Пусть для выживания в данной среде организм должен осуществлять какую-то химическую реакцию, тогда мутант, лишенный такой способности, в этих условиях окажется нежизнеспособным. Однако его можно поддерживать и изучать, если выращивать в среде, к которой добавлен жизненно необходимый продукт генетически блокированной реакции». 4 Действие генов 9 ув н рмгтгеноескне лунг оеое тело Скрмпнеание с нормальным штаммом про иеопопожного типаспарнаани» Конндии (еегетатианые споры) Дикий тип Половые споры Полнел среда Витамины Аминокислоты Ыннимельнап среда Рты 4 1 Схема зкснериыента ло обнаружению биохимических мутантов нейроспоры На полноценной среде мутации, индуцироваииые рентгеновскими лучами или ультрафиолетом, не нарушают роста гриба.
Однако на миивыальиой орсдс мутант ие расгет. При добавлении к минимальной среде витаминов способность к рос~у восстанавливается При внесении аминокислот Далее Бидл и Татум приводят описание схемы эксперимента (рис. 4.1). В состав полной среды входил агар, неорганические соли, солодовый экстракт, дрожжевой экстракт и глюкоза.
Минимальная среда содержала только агар, соли, биотин и источник углерода. Наиболее подробно были исследованы мутанты, которые росли на полной среде н не росли на минимальной. Чтобы установить соединение, синтез которого нарушен у каждого из мутантов, в минимальный агар вносили отдельные компоненты полной среды. Таким способом были выделены штаммы, неспособные синтезировать определенные факторы роста: пиридоксин, тиамин и параамннобензойную кислоту. Было показано, что эти дефекты обусловлены мутациями в специфических покусах.
Работа положила начало многочисленным исследованиям на нейроспоре, бактериях и дрожжах, в которых было установлено соответствие «генетических блоково, ответственных за отдельные метаболические эта- роста нет На основании этих данных можно предположить, что мутация произошла в гене, который контролирует метаболизм витамина Слсдуюший шаг заключается и идентификации витамина, способного восстановить нормальную функцию Генстн топкий блок обнаружен среди реакций биосиитсза витамина П 3031 пы, и специфических нарушений ферментов. Этот подход очень быстро превратился в инструмент, позволяющий исследователям раскрывать метаболические пути.
Гипотеза «один ген-один фермент» получила прочное экспериментальное подтверждение. Как показали работы последующих десятилетий, оиа оказалась удивительно плодотворной. Анализ дефектных ферментов и их нормальных вариантов позволил вскоре выявить такой класс генетических нарушений, которые приводили к изменению функции фермента, хотя сам белок по-прежнему обнаруживался и сохранял иммунологические свойства. В других случаях менялся температурный оптимум активности фермента. Некоторые варианты можно было объяснить мутацией, влияющей на общий регуляторный механизм и изменяющей в результате активность целой группы ферментов.
Подобные исследования привели к созданию концепции регуляции активности генов у бактерий, которая включала и концепцию оперона. 700 я ооо й й 000 8 4О0 ' зоо я 200 он 1О 4. Действие генов Первые примеры ферххентативных нарушений у человека. Первым наследственным заболеванием человека, для которого удалось показать ферментативное нарушение, была метгемоглобинемия с рецессивным типом наследования (Гибсон и Харрисон, 1947 !11001; Гибсон, 1948 [10991) !25080). В этом случае поврежденным ферментом является !4АПН -зависимая метгемоглобинредуктаза. Первая попытка систематического изучения группы заболеваний человека, связанных с цефектами метаболизма, была предпринята в 1951 году.