Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1990)

А. МОТНУЛ ЬСКИ человека Проблемы и подходы В 3-х томах том 2 Перевод с английского канд, биол, наук А. Г. Имашевой, канд. биол. наук С. Л. Мехедова, Е. Я. Тетушкина под редакцией д-ра биол. наук Ю. П. Алтухова и д-ра биол. наук В. М, Гиндилиса зК 28.04 Ф74 ЯК 575 Книга двух известных генетиков из ФРГ н США является фундаментальным учебником по генетике человека, охватываюшим практически все основные направления этой области науки, Она может служить как учебным пособием для начинающих изучать генетику человека, таК и справочным изданием лля снениалистов.

В т. 2 рассматриваююя механизм действия гена, мугапии, понуляннониая генетика человека Для генетиков, молекулярных биологов, антропологов, врачей, а также лля студентов-медиков и биологов. 1908000000-015 Ф !06 — 89 041(01) - 90 ББ)ь 28.04 Редакция литературы по биологии ©Брг!пбег-згег!ак Иег!!п, НеЫе!Ьегк !979, !982, 1986 Л1! К!8Ь!я Ксяегчед. АнхЬопхед !ганя!анап !гонт Епк!ЫЬ !апкнаке ес(10оп рнЫ)яйед Ьу 5рппйег-'згег!аб Вегип Неис1Ьегя Мечт 'х'огй тойуо В)Ч 54)3-000288-Х (русен.) В)Ч 54)3-000286.3 ВЫ 3-540-16411-1 (англ.) Фогель Ф., Мотульски А.

74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер, с англ.— М.: Мир„ 1990.--378 с., ил. 18В)х( 5-03-00028б-3 4. Действие генов 4.1. Развитие менделевской парадигмы Разработка концепций, предложенных Гальтоном и Менделем, приблизила нас к пониманию механизма действия генов. Обсуждение близнецового метода выявило не только его возможности, ио и ограничения, связанные с тем, что в этом случае анализ основан на сравнении феиотипов без изучения действия отдельных генов. Близнецовый метод по существу сводится к измерению н количественному сравнению варьирующих признаков у близких родственников. Важно помнить, что оценки наследуемости только указыванп на присущую данной популяции генетическую изменчивость, но не позволяют делать выводы о ее причинах. Подобного рода оценки ставят вопросы, но ответа на них не дают.

Напротив, подход Менделя оказался плодотворным для выяснения того, какие генетические факторы и каким образом определяют конкретный фенотип. Шаг за шагом исследователи шли к разрешению этой загадки (разя. З.б), Можно сказать, что первый шаг в этом направлении сделал А. Гэррод. Он разработал концепцию врожденных нарушений метаболизма 1разд. 3.б). Позже было показано, что гены определяют структуру белков и многие распространенные наследственные болезни связаны именно с дефектами ферментов. Введение в практику исследований методов анализа белков позволило выявлять изменчивость на уровне амннокислотных последовательностей, а после того как в 1953 г.

Уотсон и Крик раскрыли структуру ДНК 113473, и был Расшифрован генетический код, стало ясно, что различия в аминокислотных последовательностях объясняются заменами нуклеотидов в ДНК. Механизмы регуляции действия генов у высших организмов до сих пор не установлены, остается также открытым вопрос о том, каким образом активность различных генов регулируется и интегрируется в процессе развития и при функционировании организма как целого.

Достаточно подробно разработаны и экспериментально обоснованы модели генной регуляции у бактерий. Оказалось однако, что эти модели гораздо хуже объясняют регуляцию генов у высших организмов. Известно, что эукариоты существенно отличаются от бактерий по сложности организации, Неудивительно поэтому, что сложившиеся в ходе эволюции механизмы, обеспечивающие генную регуляцию про- и эукариот, тоже различны.

Практические аспекты генетики человека. Многие наследственные болезни человека можно удовлетворительно объяснить различиями в действии отдельных генов. Другую группу явлений, так называемые мультифакториальные заболевания, тоже в какой-то степени можно понять в рамках действия отдельных генов (разд. 3.7). Еще один большой класс составляют синдромы, обусловленные численными или с1руктурными хромосомными аберрациями. Их объяснить в терминах действия отдельных генов невозможно. Понять механизм этой группы заболеваний — наиболее сложная проблема генетики человека.

Изучение нормальных вариантов и аномалий, развитие которых контролируется отдельными генами, очень полезно для всестороннего анализа нормальных функций. С другой стороны, раскрытие механизма взаимосвязи генотипа и фенотипа при синдромах, обусловленных хромосомными аберрациями, позволит углубить наши представленю) о генетической регуляции нормального эмбрионального развития.

Как уже упоминалось в равд.3.6.1,гене. б 4. Действие генов Таблица 4Л. Этиол<)гия и патогенез наследственных заболеваний по данным биохимических и молекулярно-биологических исследований (по 1203) с измененивми) Пример Уровень анализа Тяп нарушения 1. Делеции а-Талассемия, гемоглобины Леиоре, гемофилия (равд. 4.3.4.) Серповидноклеточная анемия (равд. 4.3.2) Нарушения структуры ДНК 2. Единичные нуклеотидные замены 3. Мутадии, нарушаюшие сплайсинг 4. Нонсенс-мутации Некоторые виды 33-талассемии (равд.

4.3.4) Некоторые виды б-талассемии (равд. 4.3.4, 4.3.5) Гемоглобин Уэйна (равд, 4.3.3) Гемоглобин Грэли (равд. 4.31 Некоторые виды б-талассемии Нарушение функции ферментов Некоторые варианты синдрома Леша— — — Найхаиа (разл. 4.22.6) Большинство вариантов синдрома Леша — Найхана, варианты гомоцнстинурии (равд. 4.2.2.9) Пиридокснн(витамин В )-зависимость (равд. 5.2.2.5) Нарушения функции неферментных белков Недостаточность а-1-антитрипсина, вариант УХ (равд. 3.7.4) Серповндноклеточная анемия (равд. 4.3.2) 1. Нарушение посттрансляционной модификации 2. Усиление способности к агрегации 3. Нарушение связывания с рецептором Семейная гиперхолесгеринемия (равд. 4.6.4); тестикулярная феминизация (равд.

4.7.5) Нарушение функций клеток и органов Феннлкетонурия (равд. 4.2.2.7), мукополисахаридозы и другие лизосомные болезни (равд. 4.2,23) Различные виды гипотиреоза с образованием зоба (равд. 4.2.2.7) Редкая форма подагры 5. Мутации сдвига рамки считывания 6. Дупликации генов 7. Регуляторные мутации (см.

равд. 5.!.4) 1. Полное отсутствие активности а) белок обнаруживается иммунологически б) белок иммунологически не обнаруживается 2. Уменьшение активности а) уменьшено сродство к субстратам б) уменьшено сродство к кофакторам в) нестабильные структуры 3. Увеличение активности 4. Нарушение белка, активирующего фермент 5.

Уменьшение количества кофахторов 1. Изменение метаболнческих путей а) накопление токсичного предшественника (катаболический путь) б) недостаток продукта (анаболический путь) в) избыток продукта (анаболический путь) Недостаточность по О6РР (Фрайбург) (равд.

4.2.2.2) Гомоцистинурия (пиридоксии-зависимый тип) (равд. 4.2.2.9) Некоторые варианты недостаточности по Обр(3 (равд. 4.2.2.2) Вариант ббР(3 Гектона (равд. 4.2.2.2) Вариант АВ ганглиозилоза Сиз (203) 4. Действие генов 7 Лродоялеение тобин 4Л Тип нарушения Уронена анализа Пример 2. Нарушение регуляции путей биосиитеза по типу обратной связи а) избыток конечного пролукта вследствие уменьшении количества регулятора 3. Нарушения функции мембран а) недосгаючность траисмембранного транспорта б) недостаточность рецептор-опосредованиого зндоцитоза в) недостаточность образованна вторичных мессендясеров 4. Ненормальная внутриклеточная компартмента. изация а) накопление иепроцес. сированного белка б) ненормальная локализация белка 5, Нарушение клеточной организации тканей а) изменение формы клеток б) изменение структуры органелл в) изменение внеклеточного матрикса расширяющих наше представление о норме.

В табл. 4.1 приводятся типы генетических дефектов и примеры наследственных заболеваний, при которых эти дефекты изучались. Некоторые заболевания [например, гемоглобинопатии (30670) и гемофилии (30690)] изучены на всех трех уровнях. Однако в большинстве других случаев механизмы, лежащие в основе патологических состояний, удалось установить только на уровне белкового продукта гена (второй уровень) или на уровне нарушения функции клетки нли органа (третий уровень). тический анализ можно проводить на разных уровнях.

Для изучения наследственных дефектов использовали методы биохимии и молекулярной биологии. Подобные исследования помогли установить биологические механизмы, действующие на трех разных уровнях: на собственно генном (на уровне последовательности нуклеотидов), на уровне белкового продукта гена и отчасти на качественном фенотипическом уровне. В ходе этих исследований выявлены разнообразные функциональные нарушения и, кроме того, получено много фактов, Острая перемежающаяся порфирия (разд. 4.6.3), семейная гиперхолестеринемии (ризд. 4.6.4) Цистинурия (см.