ВКР: Офтальмологические системы доставки дексаметазона на основе хитозана

ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................................................................... 4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................................................... 10

1.1. Общая характеристика биополимеров, используемых для доставки лекарств в глаза............ 10

1.2. Модификации лекарственных средств хитозаном для окулярной доставки............................ 16

1.3. DEX как фармацевтическая субстанция: химические, фармакологические и
биофармацевтические свойства..................................................................................................... 17

1.4. Методы синтеза конъюгатов DEX.......................................................................................... 21

1.4.1. Карбодиимидная реакция................................................................................................... 22

1.4.2. Твердофазный синтез........................................................................................................ 23

1.4.3. RAFT-полимеризация.......................................................................................................... 24

1.4.4. Клик-химия......................................................................................................................... 25

1.4.5. Реакция Дильса-Альдера..................................................................................................... 27

1.4.6. Реакция Траута.................................................................................................................. 29

1.5. Конъюгаты дексаметазона, как системы доставки с модифицированным высвобождением . 30

1.5.1. Глазные системы доставки............................................................................................... 30

1.5.2. Конъюгаты антиген-лекарственное средство.................................................................. 31

1.5.3. Противоопухолевые системы доставки............................................................................ 32

1.5.4. Cистемы доставки генов................................................................................................... 34

1.6. Выводы по обзору литературы.................................................................................................. 37

Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ....................................................................................... 39

2.1. Реактивы и материалы............................................................................................................ 39

2.2. Синтез сукцинил дексаметазона (SucDEX).............................................................................. 40

2.3. Синтез конъюгатов дексаметазон-хитозан (CS-DEX)............................................................ 40

2.4. Синтез конъюгатов сукцинил хитозана-дексаметазон (SucCS-DEX)...................................... 41

2.5. Характеристика конъюгатов (SucCS-DEX)............................................................................. 41

2.6. Определение содержания DEX в конъюгатах SucCS-DEX........................................................ 42

2.7. Высвобождение DEX in vitro из конъюгатов SucCS-DEX......................................................... 42

2.8. Противовоспалительная активность конъюгатов SucCS-DEX............................................... 43

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.................................................................................. 45

3.1. Синтез и характеристика конъюгатов сукцинилхитозан-дексаметазон (SucCS-DEX)........... 45

3.2. Высвобождение DEX in vitro из конъюгатов SucCS-DEX......................................................... 50

3.3. Противовоспалительная активность конъюгатов SucCS-DEX............................................... 52

ВЫВОДЫ........................................................................................................................................... 56

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.................................................................................................................................. 57

Публикации по материалам выпускной квалификационной работы................................................... 59

Список литературы............................................................................................................................. 60







3

ВВЕДЕНИЕ

По данным Всемирной организации здравоохранения, около 300 миллионов человек во всем мире живут с серьезными нарушениями зрения. Число людей, живущих с той или иной формой нарушения зрения вдаль или вблизи, составляет около 2,2 миллиарда человек, из них 33,6 миллиона человек слепы [1]. Хотя каждое заболевание имеет уникальные причины, симптомы и методы лечения, все они при отсутствии лечения приведут к полной потере зрения.

Трудности доставки лекарств в глаза связаны со сложной анатомией глаза, его компартментализацией и отделением от остального тела. Анатомия глаза обычно подразделяется на два сегмента: передний сегмент состоит из радужной оболочки, роговицы, хрусталика и окружающей водянистой влаги; и задний сегмент, включающий стекловидное тело, сетчатку, желтое пятно и зрительный нерв [2].

Большинство пациентов с заболеваниями глаз получают медикаментозную терапию. Биодоступность офтальмологических препаратов после системного введения сильно ограничена системой гематоофтальмического барьера, образованной двумя основными барьерами: гемато-водным барьером для переднего отрезка глаза и гемато-ретинальным барьером для заднего отрезка глаза (рисунок 1). Первый состоит из плотных контактов беспигментного эпителия цилиарного тела, тканей радужки и кровеносных сосудов радужки. Этот барьер ограничивает доступ препарата к переднему сегменту глаза. Гемато-ретинальный барьер образован соединениями между капиллярными эндотелиальными клетками сетчатки и плотными соединениями между клетками пигментного эпителия сетчатки [3].