Диссертация (Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных), страница 8

Эти аутоантителаопосредуют многие эффекторные реакции – увеличение внутриклеточногокальция, активация моноцитов, стимуляция продукции интерлейкина-6мезангиальными клетками, а также активация экспрессии sFlt-1 клеткамитрофобласта [147, 350]. На моделях беременных крыс, которым вводилисьагонистические антитела к рецептору-1 ангиотензина-II, было обнаруженовыраженное повышение артериального давления, увеличение индексарезистентностивпочечныхсосудах,атакжеповышениеуровнейэндотелина-1 и активация маркеров окислительного стресса [62]. Привведении крысам антагониста рецептора ангиотензина-II лозартана илиингибиторарецепторовангиотензина-II(эналаприл)артериальнаягипертензия нивелировалась.

Показано, что продукция этих агонистическихантител связана с плацентарной ишемией и коррелирует с повышениемуровней TNFα и интерлейкина-6 [182, 183]. Данный факт доказывает важнуюроль аутоиммунных процессов при преэклампсии, в частности с участиемагонистических аутоантител к рецептору ангиотензина-II. В пользу даннойконцепции свидетельствуют данные, которые показали повышение уровнейцитокинов, продуцируемых при аутоиммунных реакциях – в частностиинтерлейкина-17 [286].Многими авторами описано повышение при преэклампсии такихфакторов активации эндотелия, как тромбомодулин, фибронектин, факторВиллебранда, PAI-1 [61].Эндотелиальнаяреакций:повышаетсяконцентрацияактивацияспособствуетчувствительностьвазоконстрикторовкизменениювазопрессорам,(эндотелина-1,сосудистыхвозрастаеттромбоксанаидр.),снижается способность к вазодилатации (дефицит NO, простациклина и др.41вазодилататоров).

Кроме того, в артериях нарушается эндотелий-зависимаягиперполяризация, что связано со снижением уровня PIGF, являющегосяактиватором данного процесса [205]. Еще в 2000 г исследования Hayman R. ссоавт. in vitro показали, что обработка изолированного сегмента артерииплазмой крови, полученной у беременных с преэклампсией, вызываетснижение эндотелий-зависимой вазодилатации в ответ на брадикинин [145].Следует отметить, что эндотелиальная дисфункция развивается нетолько в материнских, но и в плацентарных сосудах [180, 188, 189, 191].1.2.4.

Цереброваскулярные нарушения при преэклампсии/эклампсии.Состояние гематоэнцефалического барьера.Цереброваскулярные (нейроваскулярные) осложнения преэклампсии,такие, как судорожный приступ, геморрагический инсульт, тромбоз сосудови отек головного мозга в структуре смерти женщин, обусловленнойпреэклампсией, составляют около 40% [209]. Однако патофизиологическиемеханизмы цереброваскулярных нарушений во время беременности малоизучены, в связи с чем профилактические меры и эффективные методылечения остаются неизвестными.Определенныйинтереспредставляетадаптацияцеребральнойциркуляции во время беременности. Высокие уровни циркулирующихфакторов роста, вазодилататоров и цитокинов способствуют выраженнымгемодинамическим изменениям во всех сосудах во время гестационногопроцесса.Однакоизменениявсосудахмозгаограничены,чтофизиологически оправдано в целях сохранения гомеостаза и постоянствамозгового кровотока.

Существенное увеличение объема плазмы и сердечноговыброса при беременности распределяется неравномерно по органам исистемам. Так, кровоток в матке к концу гестации возрастает в 10 раз посравнению с небеременными [86]. Несомненно, такое резкое повышениемозгового кровотока недопустимо. Исследование Nevo O. с соавт. показалоснижение сопротивления в церебральных сосудах по сравнению с42небеременными с 0,141 до 0,112 мм рт.ст. х мл/100г/мин в 3 триместребеременности, повышение церебрального кровотока на 22% (с 42,2мл/100г/мин до 51,8 мл/100г/мин в 3 триместре) [243].

В отличие от них,Zeeman GG с соавт. обнаружили снижение церебрального кровотока всредней и задней мозговой артериях на 20 % к 3 триместру [358], Cipolla MJ cсоавт. показали снижение церебрального кровотока с 48-50 мл/100г/мин до38 мл/100г/мин по сравнению с небеременными [86]. Недавние исследованияSonnenveld MJ c соавт. (2014) все же подтвердили резкое повышениецеребральногоперфузионногодавленияприпреэклампсии,чтопредрасполагает к цереброваскулярным осложнениям и прогрессированиювплоть до эклампсии [304]. Теми же авторами показано, что у женщин спреэклампсией имеет место высокое перфузионное давление в сосудах мозга,несмотря на применение антигипертензивных препаратов (метилдопа с/безнифедипина).Ауторегуляция мозгового кровотока является важным механизмом,который обеспечивает относительно постоянный кровоток при измененияхперфузионного давления.

Этот защитный механизм имеет определенныеограничения:унормотензивныхвзрослыхцеребральныйкровотоксоставляет примерно 50 мл/100г/мин при условии, что перфузионноедавление находится в диапазоне от 60 до 160 мм рт.ст. При перфузионномдавлении выше и ниже этих значений, церебральный кровоток линейнозависит от изменений АД.Во время физиологической беременности церебральная ауторегуляцияостается интактной [293]. Если во время беременности верхний пределауторегуляции смещается в сторону более низких цифр АД, то срывауторегуляции будет происходить при более низком АД, что потенциальноопасно в отношении развития вазогенного отека мозга. В самом деле,развитие отека мозга в ответ на срыв ауторегуляции в настоящее времярассматривается в качестве основного механизма эклампсии [85, 356].Экспериментальные модели показали, что только у беременных животных43развивался выраженный отек мозга в ответ на «острую» артериальнуюгипертензию [84].

Таким образом, выдвинута гипотеза о том, что головноймозг беременных более восприимчив к образованию отека при резком ивыраженном подъеме АД, при этом отек мозга – первичный механизмразвития судорог у гипертензивных беременных.Важную роль в адаптации мозгового кровотока во время беременностииграет процесс ремоделирования артерий головного мозга, который можетповлиять на целостность сосудистой стенки (особенно при сопутствующихзаболеваниях - диабет, артериальная гипертензия), что повышает рискгеморрагического инсульта [52, 158]. Большинство исследований посвященозадней мозговой артерии из-за склонности к отеку в задних отделах мозга.Как показали Cipolla MJ (2013) c cоавт., структура задней мозговой артерии укрыс в конце гестации не отличается от таковой у небеременных животных,однако форсированная дилатация отмечается в этой артерии при болеенизких цифрах АД, что позволило сделать авторам вывод о том, что криваяауторегуляции мозгового кровотока во время беременности смещается вобласть меньших значений АД [86].

Существуют исследования, показавшиефакт ремоделирования артерий паренхимы мозга «гипотрофического»характера, что приводит к уменьшению толщины стенки этих сосудов, чтоможет предрасполагать к отеку мозга и кровоизлияниям при резкомповышении АД при преэклампсии и эклампсии [84].Адаптация ГЭБ во время беременности также представляет большойинтерес, что определяется двумя факторами. Во-первых, во времяфизиологической беременности продуцируется и циркулирует в кровотокебольшое количество цитокинов (в частности, TNFα) и ангиогенных факторов(VEGF), многие из которых повышают проницаемость сосудов, в том числесосудов ГЭБ.

Примечательно, что несмотря на высокие уровни этихфакторов,вазогенныйотекмозганеразвиваетсяпринормальнойбеременности. Данный факт свидетельствует о развитии адаптации ГЭБ вовремя гестации, которая препятствует воздействию перечисленных факторов.44Во-вторых, артериальная гипертензия может влиять на проницаемость ГЭБ.При таких тяжелых осложнениях как ранняя преэклампсия, эклампсия,HELLP-синдром имеет место неврологическая симптоматика с нарушениемГЭБ. И наконец, повреждение ГЭБ играет центральную роль в появлениисудорог у беременных [85, 356].Как показали многие исследования, основные цереброваскулярныеизменения при тяжелой преэклампсии и эклампсии идентичны наблюдаемымпри гипертонической энцефалопатии, в частности нарушение ауторегуляциимозгового кровотока, гиперперфузия и отек [84, 85, 324, 364].В настоящее время основная концепция неврологических симптомов иотека мозга при эклампсии базируется на том, что это одна из форм синдромазадней обратимой энцефалопатии (PRES – posterior reversible encephalopathysyndrom) [45, 63, 157, 339, 353].

PRES – вариант гипертоническойэнцефалопатии, возникающей при иммуносупрессивной и антиангиогеннойтерапии, системной красной волчанке, остром гломерулонефрите, а такжепри преэклампсии/эклампсии [138, 157, 226, 339]. Клинически для PRESхарактерны судороги, головные боли, нарушения зрения, изменениепсихического статуса, возможны очаговые неврологические нарушения.Результаты компьютерной томографии и МРТ свидетельствуют о наличиивазогенного отека и инфарктов в субкортикальных зонах белого вещества исмежных с ними зонах серого вещества, преобладающих в париетальных иокципитальных долях мозга [316, 339, 353]. При своевременной интенсивнойтерапии прогноз при PRES обычно хороший; запоздалая диагностика илечение могут привести к осложнениям и формированию персистирующейневрологической симптоматики.Такимобразом,клиническаякартинаиособенноститеченияэклампсии, как наиболее тяжелой формы преэклампсии, имеет много общегос синдромом задней обратимой лейкэнцефалопатии.

Однако эклампсияможет развиваться и при умеренной артериальной гипертензии.45Эндотелий, формирующий ГЭБ – уникален. В интактном мозге онобладает очень низкой проницаемостью для воды и практически отсутствиемпроницаемостидляионов[168].ГЭБявляетсяфункциональнойиморфологической ассоциацией разных клеток, таких как эндотелиоциты,перициты, миоциты и астроциты. Первый барьер между кровью и мозговойтканьюформируетсяизплотныхконтактовмеждусоседнимиэндотелиальными клетками, выстилающими сосуды.

Плотные контактысостоят из нескольких белков, которые поддерживают целостность ГЭБ, клаудины, окклюдины, zonula occludens и др. Повреждение ГЭБ и снижениеэкспрессиибелковплотныхконтактовприводиткповышениюпроницаемости и отеку мозга [203]. Плотные контакты эндотелиоцитовэффективно предотвращают выход из русла гидрофильных субстанций,таких как белки плазмы и одновалентные катионы (например К+, Na+). Этисвойства позволяют снизить влияние АД на капиллярную фильтрацию,защищая мозг от формирования отека. Тем не менее, в условиях сниженнойауторегуляциимозговогокровотока,поврежденииэндотелиоцитовиповышенной проницаемости ГЭБ даже умеренное повышение АД можетпривести к отеку мозга [85].Отекмозгаприпреэклампсиииэклампсииноситхарактерцитотоксического и/или вазогенного в зависимости от степени сохранностиГЭБ. Цитотоксический отек возникает в тех ситуациях, когда увеличиваетсятранспорт воды в клетки мозга через аквапориновые каналы, что приводит кнабуханию клеток (при этом ГЭБ, как правило, интактный).