Диссертация (Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных), страница 7

Так называемые«обломки» синцитиотрофобласта являются для матери аллоантигенами испособны запустить каскад иммунных нарушений. Кроме того, они могутслужить дополнительным источником sFlt-1 и sEng, поскольку этиантиангиогенныебелкивбольшомколичествеэкспрессируютсясинцитиотрофобластом [353].Важнейший параметр при оценке функции эндотелия — это эндотелийзависимая вазодилатация.

Еще в 1980 году Furchgott R.F. и Zawadzki J.V.опубликовалирезультатыисследований,посвященныхвлияниюацетилхолина на состояние сосудов: сегмент артерии, лишенный эндотелия,терялспособностьотвечатьвазодилатациейвответнавведениеацетилхолина в связи с отсутствием «фактора релаксации» [129]. Этот«фактор релаксации» в последующем был идентифицирован как оксид азота.Дальнейшие исследования выявили другие вазодилататоры, синтезируемыеэндотелием (простациклин, различные кинины, натрийуретический пептид идр.).36В связи с выше изложенным были предложены неинвазивные методыдиагностики эндотелиальной дисфункции в сосудах сопротивления (вчастности на предплечье) путем измерения тока крови до и после реактивнойгиперемии или применения различных вазоактивных препаратов [24, 323].Обоснованиемметодаявляетсяспособностьздоровогоэндотелиявысвобождать оксид азота и другие вазодилататоры в ответ на напряжениесдвига (реактивную гиперемию), что сопровождается поток-зависимойдилатациейартериипостокклюзионной(flow-mediatedреактивнойvasodilation).гиперемииДляпроводитсяполучениясжатиесосудаманжетой сфигмоманометра на 5 мин.

В норме эндотелий-зависимаявазодилатация, измеренная с помощью ультразвукового линейного датчика,определяется при увеличении диаметра сосуда не менее, чем на 10% напервой минуте декомпрессии по сравнению с его диаметром до окклюзии.При дисфункции эндотелия показатель эндотелий-зависимой вазодилатацииснижен. При этом у пациенток с преэклампсией отмечается нормализацияflow-mediated vasodilation через 1 месяц после родоразрешения [228].В последние десятилетия такие методологии как геномика, протеомика,метаболомика стали более доступны для клинических исследований.Изучению патофизиологических механизмов развития эндотелиальнойдисфункции, а также прогнозированию и диагностике преэклампсии спомощьюопределенныхмаркеровпосвященобольшоеколичествоисследований.

Описаны маркеры почечной и эндотелиальной дисфункции,нарушения метаболического статуса, окислительного стресса, поврежденияплаценты, гемолиза и воспаления [42, 71]. Активно изучается вопрос овозможностиоценкивыраженностиэндотелиальнойдисфункциииповреждения с помощью клеточных маркеров – микрочастиц (безъядерныхфрагментов поврежденных эндотелиоцитов), циркулирующих в кровотокеэндотелиоцитов и клеток-предшественников эндотелиальных клеток [71].Идеальныйбиохимическиймаркердолженобладатьчеткимихарактеристиками – играть центральную роль в патогенезе, иметь высокую37чувствительность и специфичность для данного заболевания, определяться вбиологических средах до клинических проявлений, коррелировать стяжестью заболевания, отсутствовать у здоровых, а также быть доступнымдля исследования [42].

Однако до настоящего времени не найденвысокочувствительный и специфичный маркер, удовлетворяющий врачейклиницистов, поэтому оценка тяжести эндотелиальной дисфункции убеременных с преэклампсией должна проводиться, по-видимому, с учетомнескольких биохимических маркеров, что необходимо для учета всехвозможныхпатогенетическихмеханизмовразвитияэндотелиальнойдисфункции и прицельной терапевтической коррекции.Оксид азота (NO), продуцируемый здоровыми эндотелиальнымиклетками, - главный фактор эндотелий-зависимой вазодилатации, ингибиторкоагуляции, воспаления и окислительного стресса [71, 353]. Определениеуровня оксида азота в плазме крови могло бы дать достоверную информациюо состоянии эндотелия сосудов, однако NO- - коротко живущий радикал,поэтому чаще всего производится измерение уровней продуктов егоокисления (нитрита – NO2, нитрата – NO3). В то же время эти косвенныемаркеры продукции NO не могут в полной мере отражать истинные егоконцентрации [239].В качестве альтернативы измерению продукции NO был предложенасимметричныйдиметиларгинин(ADMA)–мощныйэндогенныйконкурентный ингибитор синтеза NO, ингибитор транспорта катионныхаминокислот, необходимых в качестве субстрата для работы NO-синтетазы[57].

Как показали исследования, плазменные уровни ADMA коррелируют сактивностью NO-синтетазы и степенью выраженности эндотелиальнойдисфункции при преэклампсии [148].Помимо ADMA, супероксид-анион О2-, а также радикалы перекисейлипидов реагируют с NO, редуцируя его бионакопление и нарушаявазодилатацию [346]. Соответственно реактивные разновидности кислорода38многими авторами также рассматриваются как биомаркеры эндотелиальнойдисфункции [71].Как показали данные исследований, при преэклампсии, также как придругих заболеваниях, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией,имеет место сильная отрицательная корреляция между окислительнымстрессомивыраженностьюдисфункцииэндотелия.Исследованиеокислительного стресса включает определение таких показателей, какиндексы пероксидации липидов (F2-изопростан и реактивные соединениятиобарбитуровой кислоты), уровни нитротирозина, индекс образованияпероксинитрита и другие факторы [55].

В то же время крупныерандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, чтоназначение антиоксидантов (витаминов С и Е) не снижает риск развитияпреэклампсии, ЗРП, смерти плода и не улучшает перинатальные исходы[347].Большое число исследований указывает на важную роль иммунныхнарушений в патогенезе преэклампсии, при этом имеет место доминированиеиммунного ответа Th-1 типа, сопровождающееся избыточной продукциеймногих провоспалительных цитокинов. По сути развивается еще одинобщепатологический процесс – синдром системной воспалительной реакции.Доказательствомчрезмерногопровоспалительногоответаприпреэклампсии являются исследования, посвященные определению уровнейодного из наиболее активных цитокинов - TNFα (фактор некроза опухолиальфа).ОсновнымипродуцентамиTNFαявляютсямононуклеарныефагоциты, лимфоидные клетки и плацента [219].

Установлено, что TNF-αможет индуцироватьэндотелия,экспрессиюструктурные и функциональные повреждениямолекулклеточнойадгезии,стимулироватьпродукцию других провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 6 и др.),простагландинов [181]. В то же время, TNF-α является важнейшимрегулятором сосудистого тонуса и коагуляционного потенциала крови.39Молекулы клеточной адгезии - это связанные с цитоплазматическоймембраной белки, располагающиеся на поверхности клеток, которыеобеспечивают взаимодействие клеток друг с другом и играют важнуюрегуляторную роль в воспалении, привлекая лейкоциты и регулируя ихмиграцию в стенку сосудов. Растворимые формы молекул клеточной адгезии,включающие VCAM (vascular-cell adhesion molecules - васкулярныемолекулы клеточной адгезии) и ICAM (intercellular adhesion molecules интрацеллюлярныемолекулы клеточной адгезии), появляются в плазмекрови при активации эндотелия и отражают его провоспалительный статус[71].

Под влиянием VCAM происходит усиление процессов иммуннойадгезии, гиперагрегация форменных элементов крови с последующимсклеиванием тромбоцитов внутри сосудистой стенки и образованиемвнутрисосудистыхпристеночныхтромбов.Приэтомнарушаетсямикроциркуляция, снижаются антитромбогенные свойства эндотелиальныхклеток за счет подавления/снижения синтеза простациклина.Преэклампсия, как известно, это антиангиогенное состояние, связанноес попаданием в материнский кровоток избыточного количества растворимойfms-подобной тирозинкиназы (sFlt-1), которая является антагонистомсосудисто-эндотелиального (VEGF) и плацентарного (PIGF) факторов роста[107, 169, 318].

Как показано, sFlt-1 в кровоток матери секретируют большиесинцитиальные узелки плаценты [169]. В ворсинах плаценты при этомобнаруживаются участки апоптоза, избыточное образование синцитиальныхузелковиучасткинекроза.Этиизменениятрофобластаимеютнепосредственное отношение к гемостазу – происходит нарушение тонкогобаланса в сторону локального тромбоза [169]. VEGF и PIGF, в свою очередь,являются мощными стимуляторами роста сосудов, участвующими вформированииорганизменормальногочеловекаплацентарногоVEGFкровообращенияэкспрессируется[181].Впреимущественноактивированными эндотелиальными клетками под действием гипоксии.40Основным источником PlGF являются плацентарная ткань и здоровыеэндотелиальные клетки.Недавние исследование продемонстрировали повышение уровнейциркулирующихагонистическихаутоантителкрецептору1типаангиотензина-II у пациенток с преэклампсией [181].