Диссертация (Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных), страница 5

(2005) и другихпатоморфологов, в 4-5 недель беременности начинается 1 волна инвазиицитотрофобласта, которая осуществляется в основном интерстициальным ЦТзасчетегопротеолитическойактивности,атакжепосредствоммикроокружения (гемоциркуляторные нарушения, деструктивные измененияжелез эндометрия и некрозы децидуальной ткани) [5, 12].ВместахЦТ-инвазииначинаетсягестационнаяперестройкадецидуальных сегментов спиральных артерий матки, разрушение мышечныхи эластических компонентов стенки сосудов. Постепенно к 10-12 неделеустраняютсяэндоваскулярныецитотрофобластические«пробки»,чтоприводит к началу перфузии межворсинчатых пространств материнскойкровью.

Подобные процессы способствуют не только увеличению доставки кплоду питательных веществ и кислорода: в результате повышения уровнейкислорода с одной стороны развивается окислительный стресс, а с другой –происходит дифференцировка цитотрофобласта в инвазивный фенотип [72].Недостаточноелатеральноераспространениеэндоваскулярных«пробок» в спиральных артериях может привести к значительному регрессухориона и формированию «маленькой» плаценты, что в последующем можетспособствовать раннему началу преэклампсии и/или ЗРП [317].Вторая волна инвазии ЦТ начинается с 15-16 недели беременности, приэтоминтерстициальныйЦТраспространяетсявдольсосудов,помежмышечным промежуткам до внутренней трети миометрия.

В данномслучае преобладает уже внутрисосудистая инвазия ЦТ, что приводит клизису эндотелия сосудов и замещению его эндоваскулярным ЦТ [5, 12].25Ремоделирование маточных артерий приводит к резкому увеличениюдиаметра их терминальных сегментов (в 5-10 раз), потере способности ксокращению в ответ на воздействие нервных или гуморальных сигналовматери. Как считают Roberts JM (2014), Burton GJ (2009) и другие авторы,основное физиологическое значение дилатации терминальных отделовматочно-плацентарных артерий – уменьшить скорость потока крови,поступаемой из маточных сосудов в межворсинчатые пространства с 1-2м/сек до 10 см/сек [73, 282].

Снижение скорости кровотока необходимо длязащиты плацентарных ворсин, которые находятся в непосредственномконтакте с материнской кровью, а также для увеличения времени иэффективности газообмена.При так называемых ишемических нарушениях плаценты инвазияцитотрофобластаповерхностная,ремоделированиемиометральныхсегментов маточно-плацентарных артерий оказывается недостаточным,сохраняются эндотелий, мышечные и эластические компоненты сосудистойстенки, просветы сосудов остаются узкими, сохраняется способность сосудовк сокращению в ответ на стимулы материнского организма. При отсутствииадекватной дилатации терминальных сегментов маточно-плацентарныхартерий, скорость кровотока остается высокой, что повреждает ворсиныплаценты и снижает эффективное поглощение кислорода. Повреждениеворсин может приводить с одной стороны к активации прокоагулянтногозвена гемостаза в межворсинчатом пространстве, окклюзии сосудов иинфаркту плаценты, с другой – появлению апоптотических и некротическихфрагментов плаценты в материнском кровотоке [282].Гистологическиеисследованияматкивобластиплацентарнойплощадки при преэклампсии в большинстве опубликованных материаловсвидетельствуют об отсутствии ремоделирования миометральных сегментовспиральных артерий, сохранении гипертрофированной мышечной оболочки,несмотря на обнаружение инвазивного интерстициального трофобласта(иногда в чрезмерном количестве) [64].26Изменения в маточно-плацентарной области при преэклампсии на фонезадержки роста плода сходны с описанными выше при преэклампсии: такжеотмечается большое количество нетрансформированных миометральныхсегментов спиральных артерий.

Кроме того, часто выявляются характерныедля этой патологии обструктивные поражения артерий, такие как острыйатероз и тромбоз, которые были описаны еще в 1977 году Brosens I. с соавт.[65].Атероз–этофеномен,достаточночастоописываемыйприплацентарной ишемии, который заключается в окклюзии сосудов маткипенистымиклетками,подобнымитем,которыенаходятприатеросклеротических изменениях [312].Дефект ремоделирования миометриальных сегментов спиральныхартерий и наличие обструктивных сосудистых поражений позволяетобъяснить частое сочетание преэклампсии, задержки роста плода синфарктами плаценты.При преждевременных родах и задержке роста плода без гипертензииотмечается не полное отсутствие, а лишь частичное ремоделированиемиометральных сегментов артерий [64, 165].Таким образом, нарушение инвазивной активности цитотрофобласта инеполноценная трансформация мелких артерий матки характерны не толькодля преэклампсии, но и других акушерских синдромов.Перечисленные выше изменения способствуют нарушению маточноплацентарного кровотока, эпизодам нерегулярной плацентарной перфузии.Смена периодов гипоксии и реоксигенации становится причиной развитияокислительногостресса,эндоплазматическомплацентарнойретикулуме,дисфункции,нарушениюстрессусинтезавбелков,митохондриальной дисфункции, повреждению эндотелия сосудов матери сразвитием эндотелиальной дисфункции [74, 282, 317].Этооднаизэтиологическихконцепцийгенерализованногоповреждения эндотелия сосудов микроциркуляции и эндотелиальнойдисфункции припреэклампсии.

Впрочем, до настоящего времени27неизвестно, почему у одних пациенток развивается ЗРП, у других преэклампсия, а в некоторых наблюдениях – их сочетание. Необходимдальнейший поиск молекулярных, генетических, иммунологических и другихмаркеровдляпрогнозированияираннейдиагностикиуказанныхосложнений.1.2.2. Иммунологические и генетические аспекты этиопатогенезапреэклампсииПлацентацияобеспечивающимгазообменное,учеловекаявляетсяадекватноеметаболическое,уникальнымпроцессом,иммунологическое,молекулярное,гемодинамическоевзаимодействиематеринского организма и развивающегося эмбриона/плода, несущего 50 %антигеновотцовскогопроисхожденияиявляющегосядляматериполуаллогенным.

Успешность указанного взаимодействия зависит отбольшого количества факторов, в конечном итоге влияющих на глубину иполноценность инвазии цитотрофобласта и гестационное ремоделированиесосудов матки.Существенными факторами риска развития преэклампсии могутслужить нарушение иммунного ответа децидуальной оболочки матки наформирование полуаллогенного для матери плода и плаценты. Поискспецифических антигенов, способных запустить генерализованный процессиммунногоповрежденияэндотелиясосудовприпреэклампсии,продолжается до настоящего времени.В последние годы активно исследуютсявопросы, посвященныеиммунологии преэклампсии и роли «опасного» отца в ее возникновении [17,95, 274]. Сторонники этой концепции считают, что преэклампсия являетсярезультатом иммунологической нетолерантности матери к антигеннымдетерминантам плода, имеющим отцовский генез. В пользу важной ролиотца свидетельствует повышение риска развития преэклампсии в следующихситуациях:28•смена партнера непосредственно перед наступлением настоящейбеременности [249],•короткий интервал между первым половым контактом и наступлениембеременности (отсутствие экспозиции со спермой партнера) [160],•инсеминация, ЭКО донорской спермой (плод полуаллогенный) илидонацияяйцеклетки(плодполностьюаллогенныйдляматери),интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов [340],•барьерные методы контрацепции вплоть до наступления беременности(отсутствие экспозиции со спермой партнера);•развитие тяжелой преэклампсии, эклампсии у других женщин с даннымпартнером в анамнезе [198].Концепция «опасного» отца была впервые предложена Astin M.

исоавт. еще в 1981 году. Авторы опубликовали в журнале «Lancet» статью«Preeclampsia/eclampsia:afatalfatherfactor»[47].Современныеэпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что пожилойвозрастотца(старше45лет)увеличиваетвероятностьразвитияпреэклампсии у матери почти в два раза [81], ранняя манифестация сердечнососудистых заболеваний и/или артериальной гипертензии в семейноманамнезе у отца увеличивает риск преэклампсии в 3 раза [279]. Ожирениеотца также является независимым фактором риска осложненного течениябеременности [223]. В 2001 году Esplin M.S. с соавт. показали, что еслимужчина родился от матери, чья беременность протекала с преэклампсией, ториск развития преэклампсии у его партнерши увеличивается более, чем в двараза [117].Семенная жидкость содержит отцовские антигены главного комплексагистосовместимости MHC I класса и TGF-β (трансформирующий факторроста β), индуцирующий регуляторные Т-клетки.

Воздействие семеннойжидкости вызывает формирование толерантности, специфичной к MHC Iкласса, к отцовским антигенам и накопление регуляторных Т-клеток в маткедля успешной имплантации [17, 274]. В то же время на сперматозоидах29экспрессируются антигены MHC II класса (HLA-DR), которые привагинальной экспозиции индуцируют толерантность, специфичную кантигенам MHC II класса [17]. Перечисленные факты преконцепционнопозволяют выделить женщин группы высокого риска по развитиюпреэклампсии, уже начиная с фертильного цикла и с самых ранних сроковбеременности.Какпоказалинедавниеисследования,инвазиятрофобластавдецидуальную оболочку и миометрий контролируется, главным образом,иммунными механизмами [227]. Синцитиотрофобласт ворсин плаценты неэкспрессирует мРНК классических антигенов HLA I класса (кроме HLA-C).

Вто же время известно, что инвазирующий цитотрофобласт экспрессируетнеклассические HLA-G и HLA-E. HLA-G играет очень важную роль вразвитии сосудов плаценты, позволяет избежать распознавания трофобластакак чужеродной ткани и предотвращает цитотоксичность, опосредованнуюNK-клетками матери [95, 227]. Рецепторы NK-клеток (KIR - Killerimmunoglobulin-like receptor) в стенке матки распознают антигены HLA-C инекоторые HLA-А и HLA-В. Трофобласт, экспрессирующий отцовскийаллотип генов HLA-C, потенциально может взаимодействовать с KIR на NKклетках матери.

Неправильное аллогенное распознавание отцовских HLA-Cматеринскими KIR может негативно повлиять на инвазию трофобласта иремоделирование маточных сосудов [78]. Некоторые исследования показали,что специфический отцовский (фетальный) HLA-C-G полиморфизм илиделеции являются факторами риска развития преэклампсии [187, 325].Такимобразом,инвазирующийцитотрофобласт(какинтерстициальный, так и эндоваскулярный) – первое звено взаимодействиямежду фетальными антигенами и иммунной системой матери.