Диссертация (Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных)

Министерство здравоохранения Российской ФедерацииГосударственное бюджетное образовательное учреждениевысшего профессионального образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ И.М.СЕЧЕНОВАна правах рукописиНИКИТИНАНАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНАКЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕОСОБЕННОСТИ ПРЕЭКЛАМПСИИ В ОБОСНОВАНИИПРЕДИКТИВНОЙ, ПРЕВЕНТИВНОЙ, ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙСИСТЕМЫ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ14.01.01 – Акушерство и гинекологияДиссертация на соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучный консультант:член-корреспондент РАН,доктор медицинских наук, профессорСИДОРОВА Ираида СтепановнаМосква – 2016ОГЛАВЛЕНИЕСписок сокращений………….……………….………...………………...4Введение….………………………….…………………………...…………..6Глава 1. Современные представления о преэклампсии (обзорлитературы) ………………………………………………………………...1.1.

Эпидемиология преэклампсии и ее осложнений…………………..…18181.2. Ведущие концепции этиологии и патогенеза преэклампсии………...221.2.1. Роль ишемических нарушений плаценты в развитиипреэклампсии и плацентарной недостаточности ………………………….1.2.2. Иммунологические и генетические аспекты этиопатогенезапреэклампсии ……………………….….…………………………………...1.2.3. Повреждение эндотелия как ведущее звено патогенезапреэклампсии. Биомаркеры эндотелиальной дисфункции………………..1.2.4. Цереброваскулярные нарушения при преэклампсии/эклампсии.Состояние гематоэнцефалического барьера………..……………………...1.3. Современные методы предикции и ранней диагностикипреэклампсии……………………...................................................................1.4.

Возможности профилактики и лечения, принципы активной ивыжидательной тактики ведения пациенток с преэклампсией с позицийдоказательной медицины ……………………..….…………………………Глава 2. Клиническая характеристика обследованных пациенток.Материалы и методы исследования……………………………………..2.1. Дизайн исследования. Критерии включения и исключения изисследования.……...........................................................................................2.2. Общеклинические методы исследования……………………………..2328334251657777802.3. Специальные методы исследования…………………………………...832.3.1.

Иммунохимическое исследование…………………………………...832.3.2. Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование…842.4. Методы статистического анализа…………………….………………...85Глава 3. Результаты исследований………………………………………883.1. Анализ материнской смертности от преэклампсии, эклампсии и ихосложнений…………………………………………………………………...3.1.1. Анамнестические особенности у пациенток, умерших отпреэклампсии, эклампсии и их осложнений……………………………….3.1.2.

Клинические особенности развития и прогрессированияпреэклампсии в группе умерших пациенток……………………………….28888923.1.3. Перинатальные исходы в группе пациенток, умерших отпреэклампсии, эклампсии…………………………………………………...3.2. Прогнозирование развития преэклампсии…………………………….3.2.1. Сравнительный анализ анамнестических и клиническихособенностей у пациенток группы риска с преэклампсией и без нее……3.2.2. Прогностическое значение биомаркеров в оценке риска развитияпреэклампсии………………………………………………………………...3.2.3. Допплерометрическая оценка гемодинамики в системе матьплацента-плод………………………………………………………………...3.2.4. Изучение суточных биоритмов АД в прогнозировании развитияпреэклампсии………………………………………………………………...3.2.5. Математические модели в прогнозировании развитияпреэклампсии…………………………………………………………….......3.3.

Оценка тяжести и скорости прогрессирования преэклампсии………3.3.1. Сравнительный анализ анамнестических и клиническихособенностей у пациенток с ранней и поздней преэклампсией…………..3.3.2. Сравнительный анализ особенностей течения беременности приранней и поздней преэклампсии…………………………………………….3.3.3.

Сравнительные особенности клинической картины ранней ипоздней преэклампсии……………………………………………………….3.3.4. Исходы беременности и родов при ранней и позднейпреэклампсии………………………………………………………………...3.3.5. Сравнительные особенности суточной динамики АД при ранней ипоздней преэклампсии……………………………………………………….3.3.6. Сравнительный анализ биомаркеров эндотелиальной,плацентарной дисфункции и повреждения ГЭБ при ранней и позднейпреэклампсии………………………………………………………………...3.4. Иммуноморфологическое исследование органов и тканей женщин,умерших от преэклампсии, эклампсии……………………………………..101104107113125127135141143149153162165169185Глава 4. Обсуждение результатов исследования ……………………… 2224.1.

Преэклампсия, как причина материнской и перинатальнойзаболеваемости и смертности………………………………………………. 2224.2. Прогнозирование преэклампсии………………………………………. 2284.3. Оценка степени тяжести и скорости прогрессированияпреэклампсии………………………………………………………………... 2484.4. Значимость патоморфологических и иммуногистохимическихизменений при тяжелой преэклампсии и эклампсии……………………... 2684.5. Концепция развития преэклампсии…………………………………… 2884.6. Персонифицированная система обследования и ведениябеременных с преэклампсией………………………………………………. 290Выводы ……………………………………………………………………...3297Практические рекомендации …………………………………………….301Приложения 1, 2…………………………………………………………….306Список литературы ………………………………………………………..310СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАДартериальное давлениеАЧТВактивированное частичное тромбопластиновое времяАФСантифосфолипидный синдромВРТвспомогательные репродуктивные технологииВТЭОвенозные тромбэмболические осложненияГБгипертоническая болезньГИПгипоксически-ишемическое поражениеГЭБгематоэнцефалический барьерДАДдиастолическое АДДВСдиссеминированное внутрисосудистое свертываниеДИдоверительный интервалЗРПзадержка роста плодаИВЛискусственная вентиляция легкихИКиммунные комплексыИМТиндекс массы телаИФАиммуноферментный анализКТкомпьютерная томографияКТГкардиотокографияМКБмочекаменная болезньМПКматочно-плацентарный кровотокМРТмагнитно-резонансная томографияНМПКнарушение маточно-плацентарного кровотокаНСБнейроспецифические белки4ОНМКострое нарушение мозгового кровобращенияОПНострая почечная недостаточностьОРВИострое респираторное вирусное заболеваниеОШотношение шансовПЭпреэклампсияСАДсистолическое АДСДсахарный диабетСДРсиндром дыхательных расстройствСМАДсуточное мониторирование артериального давленияСПКЯсиндром поликистозных яичниковУЗИультразвуковое исследованиеФПКфето-плацентарный кровотокФПНфетоплацентарная недостаточностьХАГхроническая артериальная гипертонияЦИКциркулирующие иммунные комплексыЦНСцентральная нервная системаCIдоверительный интервалGFAPглиофибриллярно-кислый протеинICAMинтрацеллюлярные молекулы клеточной адгезииNSEнейроспецифическая енолазаPIGFплацентарный фактор ростаRRотносительный рискSIRSсиндром системного воспалительного ответаsFlt-1растворимая fms-подобная тирозинкиназаTNFαфактор некроза опухолей αVCAMсосудистые молекулы клеточной адгезииVEGFсосудисто-эндотелиальный фактор роста5ВВЕДЕНИЕГипертензивные расстройства во время беременности, включаяпреэклампсию и эклампсию, являются актуальной медицинской, социальнойи экономической проблемой в связи со стабильной частотой развитияуказанных гестационных осложнений, возможностью неблагоприятныхближайших и отдаленных исходов беременности и родов как для матери, таки для плода, сложностью прогнозирования, отсутствием эффективных мерпрофилактики и лечения преэклампсии.По данным мировой литературы и ВОЗ частота гипертензивныхрасстройств во время беременности составляет 5-10 %, преэклампсии - 2-8 %[347].

В России гипертензивные нарушения в разные годы стабильнозанимают 3-4 место в структуре материнской смертности [16, 19, 20]. Поданным Министерства здравоохранения РФ («Материнская смертность в РФ:анализ официальных данных и результаты конфиденциального аудита в2013». Методическое письмо №15-4/10/2-7509. Москва, 2014 г) показательматеринской смертности от преэклампсии/эклампсии не имеет тенденции кстабильному снижению: 1,26 на 100000 родившихся живыми в 2012 г, 1,21 –в 2013 г., 1,8 – в 2014 г.

При этом подавляющее большинство случаев смерти(более 70 %) расценены как предотвратимые и условно предотвратимые.При развитии тяжелой преэклампсии и эклампсии многократновозрастает риск таких осложнений, как кровоизлияния и отек головногомозга,отслойкаплаценты,ДВС-синдром,массивныеакушерскиекровотечения, HELLP-синдром, кровоизлияние и разрыв капсулы печени,отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, острая почечная ипеченочная недостаточность, смерть матери и плода [16].

В последующиегоды жизни у таких женщин чаще регистрируются хроническая артериальнаягипертензия, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность,кардиомиопатия, неврологические заболевания, венозная тромбэмболия, чтопозволяет рассматривать преэклампсию фактором высокого риска развитияперечисленных заболеваний [54, 134].6В настоящее время отсутствуют сведения об этиологическом фактореразвития преэклампсии. В то же время накоплено большое числоисследований, посвященных патогенезу данного осложнения беременности.Доминирующей концепцией возникновения преэклампсии являетсятеорияповерхностнойинвазиицитотрофобластасотсутствиемремоделирования маточно-плацентарных артерий и развитием ишемииплаценты [12, 64, 282].

Однако в последние годы с дефектом плацентации,ограниченнымремоделированиемиобструктивнымипоражениямимиометральных сегментов спиральных артерий ассоциируется целый спектросложнений беременности, объединенных в "Great Obstetrical Syndromes"(«большие акушерские синдромы»): преэклампсия, задержка роста плода,преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек,поздний самопроизвольный выкидыш, отслойка плаценты [51, 64, 165, 167,330]. В то же время сходствопатофизиологических изменений приуказанных осложнениях не может объяснить, почему в одних ситуацияхразвивается преэклампсия, а в других – плацентарная недостаточность безпреэклампсии. По-прежнему не найден фактор, определяющий развитие тогоили иного осложнения беременности.Согласно фактам доказательной медицины, преэклампсия являетсяспецифическимосложнениембеременности,котороеклиническиманифестирует только после 20-22 недель гестации, однако многиепатофизиологическиеизмененияразвиваютсяужесраннихсроковбеременности.

В соответствии с этим особенное значение приобретаетразработка предиктивной и превентивной системы ведения беременныхгруппы риска.Большинство ученых мира едины во мнении, что центральное звенопатогенеза преэклампсии – системное повреждение эндотелия сосудовмикроциркуляции с развитием эндотелиальной дисфункции [42, 181, 353].

Всвязи с этим исследовано большое количество биохимических и клеточныхмаркеров для прогнозирования, ранней диагностики и оценки степени7тяжести преэклампсии. Однако ни один из них официально не рекомендованк практическому применению в связи с низкой чувствительностью испецифичностью для преэклампсии. В то же время, определение уровня лишьодногокакого-либомаркеранеможетпредоставитьполноценнойинформации обо всех функциях эндотелия, нарушенных при преэклампсии втой или иной степени.Немаловаженитотфакт,чтоэндотелиальнаядисфункциярегистрируется при многих соматических заболеваниях и патологическихсостояниях на очень ранних (доклинических) стадиях их развития –сахарный диабет, атеросклероз, сепсис, хронические почечные заболевания,гиперлипидемия, артериальная гипертензия, легочная гипертензия и другие[71].