Диссертация (Клинические и иммуноморфологические особенности преэклампсии в обосновании предиктивной, превентивной, персонифицированной системы ведения беременных), страница 6

Нарушениепроцесса инвазии, функциональная недостаточность клеток трофобласта,ишемияигипоксияплацентымогутспособствоватьнеадекватномураспознаванию чужеродных для матери аллоантигенов плода с последующим30развитиемсистемноговоспалительногоответа,генерализованнымповреждением эндотелия сосудов, характерным для преэклампсии.Важную роль иммунной толерантности матери в успешном развитиибеременности подтверждают многие исследования. В частности описаначрезмерная активация нейтрофилов и моноцитов у женщин с преэклампсией(как циркулирующих в кровотоке, так и децидуальных) [256]. Как былопоказано,этимоноцитысинтезируютбольшоеколичествопровоспалительных цитокинов, таких как Il-1b, Il-6, Il-8 и других, такназываемый Th-2/Th-1 дисбаланс иммунной системы матери [344].

Крометого, CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, а также NK-клетки и дендритные клеткиимеют тенденцию к провоспалительной реакции, в отличие от нормальнойбеременности, когда доминирует противовоспалительная реакция (Th-2 типа)и иммунологическая толерантность [152, 185, 286].В настоящее время описаны и другие иммунные клетки, участвующие вэтом процессе. Так, преэклампсию рассматривают в качестве материнскойпровоспалительной реакции с преобладанием Th-1/Th-17 ответа. Th-17клетки – это CD4+лимфоциты, экспрессирующие Il-17. Их активация связанасразвитиемипрогрессированиемаутоиммунныхихроническихвоспалительных заболеваний, аллергических реакций, реакцией отторжениятрансплантанта [327], а также преэклампсии [90].В последние годы активно исследуются эпигенетические особенности вразвитии преэклампсии.

Несомненно, что феномен геномного импритингаиграет определенную роль в развитии плода и плаценты, генетическиидентичной плоду и регулируемой его геномом. Известно, что 20% из ужепротестированных импринтированных генов участвуют в неврологическихпроцессах; более 50% - работают как регуляторы роста эмбриона/плода иплаценты, при этом матерински-экспрессируемые гены действуют какрепрессорыроста,тогдакакотцовские-усиливаютростплода.Соответственно гены, необходимые для роста и развития плацентыпреимущественно экспрессируются с отцовского генома. Интересны данные31обизбирательномимпритингегеновX-хромосомы,полученнойэмбрионом/плодом от отца [70].Известны также исследования, свидетельствующие об участии времоделированииинвазивногоматочно-плацентарныхцитотрофобласта,ноиартерийнефетальныхтолькоклетокпрогениторныхэндотелиальных клеток (по сути фетальных стволовых эндотелиоцитов),которые еще не экспрессируют антигены MHC 1 класса и превосходят те жеклетки у взрослых людей по способности к индукции васкулогенеза ипролиферативной активности [300].

Фетальные проэндотелиальные клетки вбольшомколичествебылиидентифицированывартерияхматочно-плацентарной площадки и в кровотоке женщин во 2 и 3 триместрахбеременности, также доказан их трансплацентарный переход. При тяжелойпреэклампсии и ЗРП отмечено резкое снижение числа эндотелиальныхпрогениторных клеток [53, 233].В последние годы появляется все больше данных о том, что микроРНКявляются важными регуляторами развития плаценты [108, 128, 222, 230].МикроРНК представляют собой небольшие (21-25-нуклеотидные)некодируемые РНК, которые функционируют как посттранскрипционныерегуляторы экспрессии генов путем деградации мРНК и ингибированиятрансляции [79, 128].Геномный анализ показал, что плацента экспрессирует более 600 видовмикроРНКМ, включая специфические для плаценты (с высоким уровнемэкспрессии в ней). Исследования in vitro свидетельствуют о том, чтомикроРНК регулируют пролиферацию клеток трофобласта, миграцию,инвазию, апоптоз и ангиогенез [197, 206 ].

В свою очередь экспрессиямикроРНК в плаценте может регулироваться таким фактором как гипоксия[231]Обнаружено, что многие плацентарные микроРНК с высоким уровнемэкспрессии кодируются С19МС-кластером генов, расположенных в 19хромосоме. С19МС является одним из самых крупных кластеров генов у32человека, открытый на сегодняшний день. Регуляция С19МС осуществляетсяпутемгеномногоимпритингатолькотехаллелейгенов,которыеунаследованы от отца, еще раз подчеркивая его роль в развитиибеременности.Аберрантная экспрессия более десятка микроРНК в плаценте описана уженщин с преэклампсией [79, 108, 222, 362].В частности, с использованием технологии микрочипов и ПЦР вреальном времени, были определены значительно более высокие уровнимикроРНК-17, микроРНК-20а, микроРНК-20b в плаценте пациенток спреэклампией по сравнению с нормотензивными беременными [79].

Вомногих исследованиях отмечается активация микроРНК-210 в плаценте припреэклампсии по сравнению с нормотензивными беременными. При этомизвестно,чтомикроРНК-210подавляетпотреблениекислородатрофобластом и приводит к развитию дисфункции митохондрий в плаценте[234].При преэклампсии описаны также высокие уровни микроРНК-17,которые подавляют экспрессию в плаценте таких белков как эфрин-В4 иэфрин-b2. Указанные белки способствуют дифференцировке трофобласта вэндоваскулярный инвазивный морфотип, что приводит к недостаточностиинвазивныхсвойствцитотрофобастаиотсутствиюремоделированияматочно-плацентарных артерий [79].Таким образом специфичные для плаценты микроРНК могут стать ещеоднимпредиктивнымидиагностическиминструментомвоценкенормального развития плаценты, начиная с ранних сроков беременности.1.2.3.

Повреждение эндотелия как ведущее звено патогенезапреэклампсии. Биомаркеры эндотелиальной дисфункцииЭндотелиальная дисфункция – термин, используемый для обозначениясистемных изменений от нормального (фенотипически здорового) эндотелияк поврежденному, который не способен поддерживать сосудистый гомеостаз33[71].Приэтомпроисходитвазоконстрикции,функциональныйгиперкоагуляции,сдвигвсторонупровоспалительномуиантиангиогенному состоянию, угнетению репарации поврежденных клеток итканей, повышенной адгезии и агрегации форменных элементов крови.Эндотелийпредставляетсобойактивныйэндокринныйорган,диффузно рассеянный во всех органах и тканях, обладающий высокойметаболической и биологической активностью.

Общий вес эндотелия ворганизме взрослого человека составляет в среднем 1.6-1.8 кг, что превышаетдаже массу печени [13].Функции эндотелия крайне многообразны: регуляция сосудистоготонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови, синтезфакторов воспаления и их ингибиторов, барьерные функции и другие [13].Факторы, синтезируемые и накапливаемые в эндотелии – это по существуагонисты и антагонисты, которые в норме находятся в состояниидинамического баланса: тромбогенные – атромбогенные, ангиогенные –антиангиогенные,актвиваторыпровоспалительныеадгезиилейкоцитов,–противовоспалительные,тромбоцитов–ихингибиторы,вазоконстрикторы – вазодилататоры [42, 71]. Многие факторы могутпривестиксрывугиперхолестеринемия,физиологическогоравновесиягипергомоцистеинемия,-гипоксия,повышенныеуровниасимметричного диметиларгинина, провоспалительные цитокины ИЛ-1β,ИЛ-8, TNFα, циркулирующие иммунные комплексы и др.

Эндотелиальнаядисфункция при преэклампсии – общепатологический процесс, которыйрегистрируетсятакжепримногихсоматическихзаболеванияхипатологических состояниях на очень ранних, часто доклинических, стадиях –сахарный диабет, атеросклероз, сепсис, хронические почечные заболевания,гиперлипидемия, артериальная гипертензия, легочная гипертензия, а также впроцессе естественного старения на фоне эстрогенного дефицита [71].Преэклампсия традиционно рассматривается как состояние, котороеполностью исчезает после родоразрешения, однако последние данные34свидетельствуютосущественномвлиянииперенесеннойвовремябеременности преэклампсии и эклампсии на состояние здоровья как матери,так и ее ребенка в последующие годы жизни.

С недавнего временипреэклампсия считается одним из основных факторов риска сердечнососудистых заболеваний, которые могут манифестировать спустя 10-15 летпосле беременности, осложненной преэклампсией и эклампсией [118, 179,184, 193, 229, 331, 352].Опубликованные Bellamy L. с соавт. (2007 г) данные мета-анализапоказали, что в течение 10-15 лет и позже после перенесенной преэклампсиипациентки имеют высокий риск развития гипертонической болезни,ишемической болезни сердца, инсульта, а также метаболического синдрома,сахарного диабета [54]. При этом отмечена прямая зависимость междустепенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и тяжестьюперенесенной преэклампсии; максимальный риск имеют пациентки с раннейтяжелой преэклампсией в анамнезе. Риск смерти от сердечно-сосудистыхзаболеваний у женщин с преэклампсией, потребовавшей досрочногородоразрешения (до 34 недель), в 8 раз выше, чем у женщин без указанныхосложнений [150].Какбылопоказановнесколькихисследованиях,материнскаяэндотелиальная дисфункция развивается за несколько недель до клиническихпроявлений преэклампсии и сохраняется после родоразрешения до 3-х лет всосудахмакроциркуляции[229,352]идо25лет-всосудахмикроциркуляции [118, 179, 184].

Повышение системных биомаркеровэндотелиальнойдисфункции(восновноммаркеровэндотелиальногоповреждения и воспаления) регистрируется в интервале от 6 недель до 20 летпосле перенесенной преэклампсии [126, 179].Как известно, этиология преэклампсии до настоящего времени остаетсяпредметомдискуссий.Наиболеераспространенаконцепция,чтоплацентарная ишемия, как результат неадекватного ремоделированияматочно-плацентарных артерий, является пусковым моментом в развитии35системной эндотелиальной дисфункции, которая и является основойклинических проявлений. Считается, что ишемическая плацента выбрасываетв кровоток множество факторов (sFlt, антитела к рецепторам ангиотензина-II,провоспалительные цитокины, реактивные формы кислорода и другие), чтоприводит к повреждению эндотелиоцитов сосудов, выбросу эндотелина идругих вазоконстрикторов, клеточной адгезии и воспалительной реакции,окислительномустрессу,снижениювазодилататоров,повышеннойчувствительности сосудов к ангиотензину-II [181].По мнению некоторых исследователей, возможным патогенетическиммеханизмом развития эндотелиальной дисфункции при преэклампсииявляется иммунное повреждение сосудов, связанное с попаданием в кровотокматериапоптотическихмикрофрагментовсинцитиотрофобласта,внеклеточной эмбриональной ДНК и цитоплазматических белков (например,белка цитоскелета трофобласта цитокератина) [139].