Льюин (Левин) - Гены - 1987 (947308), страница 152
Текст из файла (страница 152)
В предельном случае вместо повторяющихся генов в клетках каждого типа могла бы находиться одна копия гена, который должен экспрессироваться. Каждая копия при этом регулировалась бы своим способом, специфическим для данного типа клеток. Независимо от того, коди~руют ли гены идентичные или сходные белки, не возникает проблем с осуществлением естественного отбора, если имеется потребность в каждом гене в определенный момент времени или в определенном месте. Конечно, некоторые гены (может быть, их и большинство) присутствуют в количестве большем, чем одна копия на геном. Нам до сих пор не известно, регулируется ли обычно экспрессия этих копий по-разному или они, как правило, представляют собой повторяющиеся последовательности, экспрессирующиеся одновременно и (или) в одном и том же месте.
Начинает казаться, что обычно копии генов, по крайней мере слегка, различаются. На основе имеющегося к настоящему времени ограниченною числа данных можно предположить, что разные копии гена, по-видимому, экспрессируются в клетке в разных ситуациях. Возникновение различающихся экзонов обусловлено не повторяемостью гена в целом, а наличием какою-то другого пути измедсний его продукта. Так, изменения в сплайсинге могут привести к синтезу белков с различиями только в определенной части их аминокислотной последовательности. Такой же механизм может лежать в основе образования мРНК, иетранслируемые участки которых различаются, хотя белок и остается неизменным.
В тех случаях, когда имеется только одна копия гена, а его экспрессия бывает необходима в разных ситуациях, одна иэ возможностей реализации этого процесса состоит в снабжении гена множеством регуляторных элементов, каждый из которых может независимо обеспечивать его экспрессию; такие способы организации обнаружены в бактериальных геномах и нх существование может бгять постулировано и для эукариот. Фенотнп клетки есть результат ' координированной экспрессии определенного набора генов. Возможно, что в тех случаях, когда необходима координированная регуляция разбросанных по геному генов, в каждом покусе имеется один и тот же реууляторный элемент.
Если один и тот же ген экспрессируется при различных обстоятельствах в комбинации с различными другими генами, в его регуляции, по-видимому, участвуют разные элементы. Такую ситуацию обычно рассматривают по аналогии с моделью оперона. Довольно РНК-аагамгор ориК + 1 ауэабаьбОогчабжаь Саарам й я уегра ор сарг Ретас ЭагасМУантятг'Ооасого Реоемор С ру гур магер ряс Зуд К основным компояонаам системы регуляции активности эукариотических генон могут отпоскгься ген-яитеграгор с сенсорным сайтам и структурный ген с рецепторным сайтем, находящимся аол контролем продукта гена-яитегра гора. строение соответствует строению молекулы активатора который в соответствйй'с 'дайиой моделью' прелставляет собой РНК, ио также может быть и белком.
Активатор синтезируется в результате работы геиамантеератора, который, несомненно, является прямым аналогом бактериального гена-регулятора. Единственное различие меж- ду ними заключается в том, ч|о ген-интегратор сам подвергается внешней регуляции. Участок, ответственный за регуляцию его активности, называется сенсоримм саитома Предполагается, что сенсорный сайт взаимодей- ствует с химическими соединениями, регулирующими экспрессию гена, например с гормонами.
Предложенная модель объясняет, как происходит регуляция активности гена до транскрипции, но ее можно легко применить и к другим уровням ре|уляции. Один активатор может контролировать работу мнопух |енов в том случае, если каждый локус-мищень имеет копию соответствующего рецептора. Убедительным доводом в пользу существования таких повторяющихся участков служит наличие у бактерий, рассеянных по геному локусов, находящихся под общим контролем (гл. ! 5).
Все гены, обладающие одним и тем же рецепторным участком, образуют набор генов, экспрессируюгцихся в результате взаимодействия с активатором. Такой набор в некотором смысле эквивалентен оперону бактерий, поскольку все относящиеся к нему гены всегда экспрессируются вместе. Из этого можно сделать вывод, что в ею состав входят гены, кодирующие белки со сходными функциями, например ферменты одного метаболического пути. Структурный ген может экспрессироваться в разных условиях, если он обладае~ более чем одним рецептором. Каждый рецептор может активировать ген путем взаимо- действия с молекулой активатора.
При наличии ряда рецепторов, расположенных по соседству со структурным геном, он может входить в сос~ав нескольких разных наборов, как показано на рис. 27.8. В зависимости от степени повторяемости рецепторов каждый из трех струк- короткие последовательности ДНК могут слу:кить сайтами узнавания при регуляции активности расположенных по соседству структурных генов. Нет необходимости обьяснять, каки,и образом они регулируют активность генов: их действие может осуществляться путем структурных изменений, предшествующих транскрипции, оно может бьыь связано с ее инициацией в промоторном участке или влиянием па ядерный РНК-трапскрипт. Формальный анализ таких возможностей осуществили Бриттен и Дэвидсон (Вг|ггеп, гуачкЬоп) на основе предложенной ими общей модели, показанной на рис.
27.7. Положительную регуляцию активности сзруктурного гена обеспечивает прилегающий к нему рецепгориый сайт. Его Часть Ч11. Созревание РНК: процессинг 340 1 1 Оябхмюмф ОРО( а 1 ! 1 ! ! -ч -1--- — — — — — —------ Ф Ф . Ф Ф РЯбОЯ4ХЯЯРСХЯЯСОЯЯ ФЯЯ+ЖОЯФОЯРОбхбм Рецептор» — — — г Струк.
1 ОятбххрчбОяфлхяб! б Ф М-хх(ОЯЯдОЯЯЯб .е а г Сенсор аи 1 саа 1 ОЯохзбОЯЯ1б» хЯ4 тура ы тые е Интатраторы Рис 27.Х Каждый структурный геп может быть актввяровая более чем одним рецептором, а потому и относиться х более чеы одному набору генов. 1 1 1 1 1 Ф С ЯЖЯ Ж5'ОЮСХЧ( г г 1 Ябстбчта ОбстаафбОЖф9ОбО~ а б 1 1 1 1 1 ССОяаьотхяяомО4 тх"очрвяябОяй' Ф б Б а в Ране ор 1 1 ! 1 1 1 г 1 у 1 ! Ф ОЯсЯЯбЮфЯСО4 "МОЯ Я ах бОбОЯ4 б а А Ы ытры ры К аХЯСЬОЯбртебч СУСОЯа~ Сенор»а 1 1 сан 1 2 Ряс. 27.9. Интеграторы могут повторяться, я каждый сен- способен активировать несколько наборов тенор, а каждый нб- сорный райт, вероятно, регулирует активность нескольких инте- бор может входить в состав более чем одной группы.
граторов, так что сигнал, поступающий па один сенсорный сайт, турных генов (х„у, х) относится к двум из трех частично перекрываю1цихся наборов генов (а, б, в). Регуляция активности различных наборов генов может происходить одновременно, если предположить, что сенсорный сайт способен регулировать активность нескольких интеграторов. Из этого следует, что одно стимулирующее воздействие на один сенсорный сайт приводит к активации нескольких наборов генов.
Гены, находящиеся под контролем одного сенсорного сайта, называются батареей. Набор генов может входить в состав более чем одной батареи, если входягцие в состав интегратора элементы повторяются, как это показано на рис. 27.9. При такой иерархии элементов каждый индиви,дуальный ген способен экспрессироваться в сочетании с любым другим геном, что обеспечивает экономичность регуляции.
В соответствии с рассмотренной моделью нуклеотидные последовательности интегратора и рецептора должны повторяться; поэтому их следуе~ относить к повторяющейся ДНК. И действительно, основным толчком к созданию модели послужило стремление обьяснить роль повторяющихся последовательностей в геноме. К сожалению, однако, оказалось, что повторяющиеся последовательности, по крайней мере те, которые выявляются по кинетике их гибридизации, по-видимому, ие имею~ никакого атно!ценна к регуляции. Если регуляторные последовательности-повторы и имеются, то они, вероятно, представляют собой короткие канонические последователъности, слишком короткие для того, чтобы их можно было обнаружить с помощью гибридизационного анализа.
Независимо от того, участвует ли РНК в регуляции экспрессии генов в естественных условиях, но в искусственно созданных системах она может быть использована для этой цели. Если ген ориентирован противоположным образом относительно промотора, то может транскрибироваться имеющая противоположное направление цепь РНК. При введении в клетки имеюгцего противоположную ориентацию гена тимидин-кииазы он ингибирует синтез этого фермента. Мы не знаем механизма ннгибирования; противоположно направленная РНК может препятствовать транскрипции нормального гена, процессингу его РНК-продукта или трансляции мРНК. Такой метод открьвает.
большие возможности для выключения определенных генов; например, можно было бы исследовать функциго '"регуляторпого гена, вводя в клетки его противоположно направленную (обращенную) копию. Если обращенный ген расположен так, что он будет находиться под контролем промотора, который сам является объектом регуляции, ген-мишень может 27. Ре~уляция процессинга РНК 34! быть выключен или включен (по желанию) путем регуляции образования обращенной РНК. Этот метод, поможет вероятно, исследовать роль такого фактора„ как время осуществления экспрессии определенного гена. Рассмотренный подход эффективен в отношении как эукариотических клеток, так и бактерий.
В случае эукарнот обращенный ген соответствует нормальному гену„ ориентированному противоположным образом. При некоторых способах регуляции экспрессии генов у бактерий РНК осуществляет регуляторную функцию благодаря своей комплементарности с последовательностью РНК- мишени. Регуляция может происходить на этапе репликации ДНК (гл. 33) или транскрипции (гл. 36). Направленную регуляцию можно осуществлять с помощью малой РНК, комплементарной 5'-концу мРНК-мишени. Роль клеточных полипротеинов В случае классического оперона координированная регуляция функционирования группы генов достигается тем, что они входят в состав одной транскрипционной единицы. При необходимости координированной регуля'ции активности рассеянных генов в каждом покусе должен присутствовать один и тот же рбз'уляторный элемент.
Этот механизм, значение которого доказиио "для бяктериальных геномов (гл. 15), в случае эукариотических геномов является гипотетическим (см. предыдущий раздел). Когда необходимо, чтобы ген экспрессировался при разных обстоятельствах, регуляция его активности может осуществляться одним из двух способов: 1) использованием различных регуляторных элементов, каждый из которых способен независимо обеспечивать его экспрессию (и опять-таки это обнаружено в бактериальных геномах и может быть постулировано для геномов эукариот) или 2) повторяемостью самого структурного гена, обеспечивающей наличие в каждой его копии своего регуляторного элемента.
(В определенном смысле это предположение противоположно модели Бриттена — Дэвидсона.) Активность некоторых членов семейств эукариотических генов может, по-видимому, регулироваться именно таким образом. (Повторяющиеся гены также, возможно, кодируют неидентичные, хотя и обладающие большим сходством, белки. Различия между белками могут отражать эволюцию различий в регуляции активности генов, так что каждый белок наилучшим образом соответствует условиям своего функционирования.) Некоторые из рассмотренных вариантов наиболее ярко проявляются при синтезе поляпротеииов. Этот термин впервые был использован для обозначения полифункциональных продуктов РНК-содержаших геномов ретровирусов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
