Юрин - Основы ксенобиологии - 2001 (947302), страница 42
Текст из файла (страница 42)
д. В конечном итоге для каждого тест-объекта клеточно-тканевой природы можно создать формализованный стандарт в виде набора количественных параметров, характеризующих стационарные и кинетические показатели тест-объектов. 204 11.2. Структура автоматизированной системы испытаний С целью индустриализации процесса тестирования биологической активности ксенобиотиков необходимо иметь автоматизированную систему испытаний. Схема испытаний общего потока соединений на любые виды биологической активности должна включать н систему их предварительной фильтрашп~.
Какие подходы могут быль положены в систему предварительной фильтрации общего потока ксенобиотиков? Для ответа вспомним в самом общем виде путь действия ксенобиотиков на живой объект. Попадая в организм, химическое вещество проникает и определенные ткани; в тканях взаимодействует с определенными клетками; в клетках — с определенными субклеточными струкгурами, а в пределах этих структур взаимодействует с биополнмерами или низкомолекулярными соединениями клетки. В обратном порядке развивается реакция целостного организма — от молекулы-мишени до организма. Как уже упоминалось, результаты воздействия ксенобиотнков зависят в первую очередь от химической структуры самого вещества, его физико-химических свойств, которые определяют тропность вещества к определенным тканям, клеткам и характер взаимодействия с молекулярными мишенями, а также зависят от структуры мишени и его функциональной роли.
Всю совокупность операций по классификации ксенобиотиков можно представить следующим образом: 1. Классификация по видам биологической активности на основании химических, физических и физико-химических свойств испытуемых соединений при отсутствии биологического тест-обьекта путем расчетных операций иад структурой соединения н экспериментального определения их физико-химических свойств. 2. Классификация по результатам взаимодействия соединений с моделями клетки, организма, биосферы, включающая последовательные иерархические уровни организации биологической материи: Молекулярный Субклсточный (нацмолекулярный) Клеточный (включая одноклеточные организмы) Тканевый Модель клетки Модель биосферы Органнзменный (животные многокпеточные организмы) Модель организма 205 Моделируемые объекты (клетки, организм, биосфера) предстают в системе в виде представительных наборов тест-объектов, обладающих основными элементарными функциями, присущими целевым объектам.
В принципе, модели клетки и организма могут быть нормальными и патологическими. Выборки тест-объектов и их расположение в системе должны отражать реальную иерархию элементов природного объекта, иерархию, обусловленную его развитием. Поэтому для организма детализацию видов биологической активности следует строить по тканевой тропности действия, опираясь на чисто генетическую классификацию типов тканей, отражающую ход онтогенеза.
Представление биосферы в системе классификации должно основываться на таксономической классификации организмов, отражаюшей процесс эволюции. Общий принцип организации биологических испытаний чужеродных соединений — это многоуровневый набор тестов с повышающейся на каждом уровне сложностью биологического тест-объекта (модели) и соответсгвенно растущей детализацией и надежностью прогноза вида биологической активности.
Первый уровень — базовый, через него проходят все соединения, которые в соответствии с результатами прохождения этого первого уровня направляются затем к специализированным тестам. Базовый уровень состоит из трех подуровней. Биологическая активность ксенобиотика уже включена в его химическую структуру.
Поэтому на первом подуровне сведения о структуре и некоторых свойствах соединений вводятся в компьютер, который производит первичный анализ принадлежности соединения данной структуры к определенным уже известным классам биологической активности. На втором подуровне эта классификация производится на основании экспериментального определения дополнительных физико-химических характеристик веществ. На третьем подуровне в систему вводятся тест-объекты. Основным тест-объектом этого подуровня является изолированная клетка. Набор клеток (бактерии, простейшие, клетки растений, клетки высших животных) представляет собой огрубленную модель биосферы. На этом подуровне регистрируется способность чужеродных химический соединений влиять на такие основные свойства живой клетки, как рост, дыхание, энергетика, биосинтез, способность к генетическим изменениям и т.
д. 206 База пропускает весь массив испытуемых ксенобиотиков, выдавая для каждого из них единообразный набор характеристик — основной биологический «паспорт». Биологический «пас портэ ксенобиотика — документ, которым должно снабжаться каждое соединение, поступившее из испытания, «Паспорт» должен содержать сведения о структуре вещества, источнике его происхождения, результаты теоретического и экспериментального изучения соединения, включая первичную оценку безопасности ксенобиотика. Биологический «паспорт» ксенобиотика — это итоговый документ.
Второй уровень, меньший по пропускной способности, — надстройка. Надстройка работает в режиме преимущественной ориентации на первые две цели: нахождение химического соединения, обладающего полезными для человеческого организма свойствами, и обнаружение вредных для человеческого организма биологических акгивностей испытуемых химических соединений. Правда, прн наличии технологических возможностей и в случае зкономической целесообразности можно доводить производительность отдельных узлов надстройки до производительности базы и пропускать через эти узлы весь поток веществ.
Надстройка работает прежде всего ради достижения целей, связанных с организмом человека. Поэтому клетки человека и организм человека в целом берутся за основу при проектировании надстройки. Надстройка имеет дело с расчлененным потоком веществ, т. е. на отдельные испытательные блоки приходятся лишь некоторые подмножества на основе данных, получаемых в базе. Следовательно, вся совокупность операций по классификации ксенобиотиков выглядит следующим образом: — классификация химических соединений по видам биологической активности на основании химических, физических и физико- химических свойств испытуемых чужеродных соединений при отсутствии биологического тест-объекта: расчетных операций над структурой соединения; экспериментального определения физико-химических свойств химических соединений; — классификация по результатам взаимодействия чужеродных соединений с моделями клетки, организма, биосферы, включающая последовательные иерархические уровни организации биологической материи.
207 Испытанию ксенобиотиков на множество видов биологической активности должна предшествовать операция предварительной сортировки на моделях, допускающих создание испытательных систем высокой производительности, т. е. на предварительном этапе на упрошенных (модельных) системах необходимо предсказать вид биологической активности и определить ксенобиотики, которые, по вероятным оценкам, не обладают определенными видами активности (резус) или являются токсичными (исключаются из системы испытаний). Основная идея предыспытания состоит в том, чтобы реализовать следующий методологический подход: заменить модели организменного уровня некоторой совокупностью моделей доорганизменного уровня.
Таким образом, достигается цель более экономного расхода химического соединения на единичное испытание и реальнее становится автоматизация испытаний с технологической стороны. В этом случае при определении наиболее важных видов биологической активности и перенесении закономерностей на целостный организм подбирается совокупность адекватных моделей на основе принципа биологического эпиморфизма.
Процедура организации биологических испытаний ксенобиотиков, скажем, ориентированная на поиск лекарственных препаратов и оценку их безопасности, в общем виде сводится к следующему (рис. ! !. !). Вначале исследуются два массива ксенобиотиков: новые и известные. Это связано с тем, что среди известных соединений, не испытывавшихся ранее на биологическую активность, могут быть обнаружены искомые лекарства. Кроме того, для известных тестируемых ксенобиотиков могут быть выявлены новые виды биологической активности.
Все это заставляет включить в систему испытаний как вновь синтезнруемые, так и уже испытанные на отдельные виды биологической активности ксенобиотики. На первом этапе испытаний представляется целесообразным из потока тестируемых ксенобиотиков исключить из дальнейшей проверки токсические веШества и соединения, не представляющие по каким- либо причинам в данный момент интереса.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
