Кокряков - Биология антибиотиков животного происхождения - 1999 (947290), страница 28
Текст из файла (страница 28)
Исследования в об- ласти механизмов взаимодействия врожденного и приобретенного блоков иммунной защиты относительно немногочисленны. Один из путей воздействия антибиотических пептидов на интенсивность реакций специфического иммунитета может быть связан с их способностью модулировать продукцию цитокинов, участвующих в гуморально-клеточной кооперации при инициации и развитии иммунного ответа.
Известна способность дефенсинов поддерживать функционально значимый уровень интерлейкина-1 в крови стрессированных животных (Орлов, 1998; Когпеча е1 а1., 1997), ингибировать митоген-стимулируемую секрецию у-интерферона и интерлейкина-6 мононуклеарными лейкоцитами крови человека (Мазега е1 а1., 1996), а также стимулировать продукцию интерлейкина-8 эпителиальными клетками респираторного тракта ш Мго (Уап %е1епп8 ей а1., 1997).
Дефенсины могут проявлять еще ряд функциональных свойств, важных для формирования защитно-приспособительных реакций организма. Они являются хемотаксическими факторами для махрофагов (Тепйо е1 а1., 1989) и усиливают их фагоцитарную активность (Не1всЬпипп е~ а1., 1985), увеличивают проницаемость кровеносных сосудов непосредственно (Кацапе, СосЬгапе, 1968) и через дегрануляцию тушых клеток (УашазЫа, Иапо, 1989). В наших совместных исследованиях с сотрудниками кафедры физиологии человека и животных МГУ им.
М.В.Ломоносова впервые было продемонстрировано свойство дефенсинов кролика, вводимых внутривенно или внутримышечно, нормализовывать свертываемость крови, нарушенную вследствие избыточного содержания в ней гепарина и его комплексных соединений с белками и аминами плазмы (Кудряшов и др., 1988, 1989а). В основе выявленного эффекта лежит способность катионных дефенсннов связывать анионный гепарин, в результате чего нейтрализуется фибринолитическая активность последнего (Ляпина и др., 1992). В дополнение к этому было установлено, что дефенсины усиливают ангиогенез в местах их внутримьппечной инъекции (Кудряшов и др., 1989б) и стимулируют заживление кожных асептических ран (Кудряшов и др., 1990). Другой, пока еще во многом остающийся гипотетическим, путь регулирующего влияния дефенсинов на реакции приобретенного иммунитета может быть связан со способностью этих антибиотических пептидов подавлять АКТГ- и стрессиндуцированную продукцию глюкокортихоидов клетками надпочечников (Шамова и др., 1993; 22ш е1 а1., 1938; Ва1ешап е~ а1., 1989).
Известно, что глюкокортикоиды крови являются одним из факторов, реализующих адекватный специфический' иммунный ответ организма человека и позвоночных животных на антиген (Корнева, Шхинек, 1988). Однако длительная избыточная продукция глюкокортикоидов может приводить в ряде случаев к подавлению иммунных реакций организма, формированию приобретенного иммунодефицитного состояния. Возможно, что выброс дефенсинов нейтрофилами в кровь является одним из регуляторных механизмов, осуществляющих сдерживание гиперфункции клеток коры надпочечников и через нормализацию уровня жюкокортикоидов обеспечивающих адекватный иммунный ответ организма в стрессор- ных ситуациях.
Дефенсины в связи с этой активностью могут рассматриваться как медиаторы эндокринно-иммунных взаимодействий (Яо1ошоп, 1993; Когпеча е~ а1., 1997). Не исключено, что функции дефенсинов в физиологических отправлениях животного организма существенно шире, чем мы это представляем на сегодняшний день. Немногочисленные пока работы свидетельствуют об активирующем воздействии дефенсинов с кортикостатической активностью на Са-каналы Ь-типа (Мас 1.еой е1 а1., 1991), модуляции активности медленных Иа-каналов нейронов спинного мозга крыс (Ноздрачев и др., 1997), ингибировании дефенсинами насекомых Са-зависимых К'-каналов (Майкоп', 1994). Подобные эффекты предполагают более избирательный характер взаимодействия дефенсинов с регулирувыыми системами по типу лигандрецепторного.
Через влияние на ионные каналы клеток может реализовываться и митогенное действие дефенсинов (МигрЬу е~ а1., 1993). Все эти данные указывают на функциональную полипотентность дефенсинов, реапизация которой может в значительной степени определять эффективность защитных реакций, осуществляемых нейтрофилами при фагоцитозе, воспалении и стрессе (Кокряков и др., 1997). Интересно, что дефенсииы имеют черты структурного сходства с некоторыми олигопептидными токсинами из ядов актиний, морских моллюсков, пчел, скорпионов и змей (НШ е1 а1., 1991; 1.ее ег а1., 1995). Наличие в первичной структуре дефенсинов, протегринов, додекапептида и ряда пептидов из кожи лягушек относительно большого количества остатков основных аминокислот (аргинина, лизина, гистидина) и цистеина, образующих внутримолекулярные дисульфидные мостики, объединяет по этим физико-химическим свойствам антибиотические пептиды с природными олигопептидными токсинами, обладающими нейро-, мио- и кардиотоксическими свойствами (Замятнин„1996).
Нельзя исключить и единого молекулярно-генетического происхождения двух распространенных в эволЮцни животного мира групп физиолопщески активных веществ, одна из которых специализировалась на защите от инфекции, в то время как другая стала молекулярным орудием ырессии и нападения. Предполагаемая общность происхождения дефенсинов насекомых (сапецин В) и некоторых пептидных токсинов (харибдотоксин) скорпионов определещю просматривается при сравнении их первичных структур и конформаций.
Наблюдаемая структурная гомология предполагает наличие у этих групп соединений общих функциональных свойств. Действительно, как харибдотоксин, так и сапецин В обладают способностью блокировать Са-зависимые К'-каналы (Уашай, Ха~оп, 1993). Вслед за академиком А. М. Уголевым (Уголев, 1985), обратившим внимание на структурное сходство пептидных гормонов желудочно-кишечного тракта и ядов кожи лягушки, можно предположить, что первоначальная физиологическая роль ряда антибиотических пептидов (дефенсины, цекропины, магейнины) и (или) их структурных предшественников состояла в поддержании регулаторных функций организма, например в регуляции активности ионных каналов клеток и некоторых ферментов, связанных с мембранами (протеинкиназы С), интенсивности окислительного фосфорилирования, а также в воздействии на каскады трансдукции внешних сигналов, приводящих к делению клеток (митогенная активность некоторых дефенсинов).
Эти же пептиды, продуцируемые в больших количествах фагоцитами и клетками барьерных эпителиев, «пограничных к инфекции», используются организмом животных в качестве защитных молекул, осуществляющих инактивацшо микроорганизмов. В высоких дозах они являются цитотоксическими соединениями неотложного действия с широким спектром антимикробной активности. И эта функция антибиотических пептидов закрепилась в эволюции на протяжении длительного периода развития от одноклеточных животных до человека, несмотря на то что ее конкретные молекулярные носители принадлежат подчас к различным пептидным семействам.
В частности, микробоцидный потенциал нейтрофилов не ограничивается только цистеинсодержащими катионными полипептидами. Нами из нейтрофилов свиньи выделен линейный основный белок, богатый аргинином и пролином (РВ.-39), структурный гомолог которого был ранее обнаружен в слизистой тонкой кишки этого же животного (АяегЬегй е1 а1., 1991). Несмотря на принципиальное рыличие в организации молекул Рй;39 и дефенсинов, первые обладают таким же широким спектром антимикробного действия, как и вторые. Важную роль в защите животных от инфекции играют белки с избирательной антимикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий: бактерицидный проницаемость увеличивающий белок из нейтрофилов человека, кролика и коровы (%еиз е~ а1., 1978; Е1зЬасЬ, %еиз, 1992, 1993), бактенецины Вас5 и Вас7 из нейтрофилов коров (Ргап)с е~ а1., 1990) и профенин (Нагж18 е1 а1., 1995а).
По-видимому, в процессе эволюции возникали и отбирались параллельно несколько групп антибиотических веществ белково-пептидной природы, взаимодействие (кооперация) между которыми обеспечивало надежность неотложной антимикробной защиты животных и их выживание в условиях постоянного соприкосновения с патогенной микрофлорой окружающей среды. Так, из слизистой кишечника свиней был выделен антимикробный белок (3%1.БКТАКК1.ЕХБАКИЦЯЕ01А1А1- ЯббРК) (1.ее е1 а1., 1989), относящийся по своей структуре к группе цекропинов — катионных полипептидов, которые широко представлены в гемолимфе куколок шелкопрядов (Вошап, 1991). В выделениях кожных желез шпорцевой лягушки Хепория 1аеиз обнаружен другой катионный полипептид с универсальной антимикробной активностью — магейнин (Уаз1ой, 1987).
По мнению группы исследователей (Харченко и др., 1990), антимикробная активность рассмотренных специализированных катионных веществ белково-пептидной природы может дополняться в условиях очагов воспаления действием коротких пептидов типа ККРАЕ, вьпцепляемых из разных белков организма в результате ограниченного протеолиза. Подобные пептиды могут быть составным компонентом механизмов неспецифической защиты организма человека и животных от инфекций. При всем структурном разнообразии дефенсинов, р-дефенсинов, дефенсинов насекомых, протегринов, тахиплезинов, цекропинов, магейнинов, белха РК-39 и коротких щело х пептидов всех их объединяет в один функциональный класс общйй механизм антимикробного действия, который заключается в нарушении структурно-функциональной целостности цитоплазматической мембраны микроорганизмов (Ашмарин и др., 1972; Пигаревсхий, 1978, 1983; Кокряхов, 1988; Вошап, 1991, 1995; 1.еЬгег е1 а1., 1993).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
