Кокряков - Биология антибиотиков животного происхождения - 1999 (947290), страница 23
Текст из файла (страница 23)
Параллельно с этим процессом наблюдается существенное повышение проницаемости стенок сосудов, которое благоприятствует выходу плазмы крови в экстравазальное пространство и формированию отека. Рассматриваемые сосудистые изменения, наряду с миграцией НГ, являются решающими в завязывании и развитии воспаления. Поэтому не случаен интерес многих исследователей к вопросу о природе веществ, обеспечивающих повышение проницаемости сосудов в этих условиях. Среди тжих соединений фигурируют в настоящее время кинины, ангиотензин П и некоторые представители группы катионных белков нейтрофильных гранулоцитов. Первые экспериментально обоснованные представления о провоспалительной (флогогенной) активности катионных пептидов и белков НГ сформировались уже в 60-х годах нашего столетия (1апоК Ечче1- 1асЬ, 1964; СосЬгапе, А11г1п, 1966; Яееяег, 1апоК 1966; Ке11ег е1 а1., 1968; Капайче, СосЬгапе, 1968; 1апогг', БсЬегег, 1968; Капайче е~ а1., 1973), Они базировались на работах, в которых была продемонстрирована способность низкомолекулярных неферментных катионных белков НГ (по современной терминологии — дефенсинов) кролика и крысы вызывать значительное увеличение проницаемости сосудов у животных, которым внугрикожно иньецировали эти вещества, Данный эффект наблюдали немедленно после введения дефенсинов.
Причем было установлено, что ббльшая часть катионных пептидов и белков увеличивает проницаемость сосудов путем непосредственного взаимодействия с их стенками, в то время как другая — через предварительное освобождение гистамина из тучных клеток (СосЬгапе, АИсш, 1966; УашакЫа, Яайо, 1989). Полианионы отменяли наблюдаемое явление, как и предварительная обработка белков трипсином. Эти даные обосновали представление о лизосомных катионных пептидах и белках НГ как медиаторах воспаления, выступающих в ходе развертывающегося патофизиологического процесса в роли факторов проницаемости и дегрануляторов тучных клеток. В основе рассматриваемой физиологической активности этой группы веществ (кж поли- катионов) лежит их повышенная тропность к отрицательно заряженным компонентам стенок кровеносных сосудов.
В частности, после адсорбции на поверхности клеток антибиотические пептиды (АП) и антибиотические белки (АБ) уже за счет гидрофобных взаимодействий с липофилькыми хвостами жирных кислот мембран нарушают упорядоченную структуру липидного бислоя плазмалеммы, изменяя ее барьерную и метабалическую функции. Наряду с неферментативным механизмом увеличения проницаемости сосудов существуют и другие пути участия катионных белков НГ в регуляции воспаления.
Они связаны в основном с протеолитической вв Ангнотенэи нотон Катспснн О Эластата Катепсин О ренин Проронив ~иеаюннанаа игл.на) т Анп~отентин ! к. ° а Тканеааа пентода~а Авп~отензнн Н В нейтрофильных гранулоцитах выявлены и кининобразующие сериновые протеиназы (Моча1 е1 а1., 1976; %ак1 е1 а1., 1979). Кинины (в частности, брадикинин) являются вазоактивными пептидами, обеспечивающими длительное увеличение проницаемости сосудов, расширение артериол и повышение давления в капиллярах и венулах. Обычно они являются конечным продуктом каскадной калликреин-кининовой системы, запускаемой фактором Хагемана. На основании ингибиторного анализа есть основания предполагать, что эластаза НГ является кинин-генерирующим ферментом, однако строгих доказательстгв этого положения до настоящего времени не получено.
Ключевую роль в патогенезе воспаления играет система комплемента. Физиологически активные соединения, продуцируемые в ходе ее жтивации, оказывают существенное влияние не только на состояние проницаемости сосудов, но и харжтер клеточных реакций очаи воспаления. Исследованиями доказано участие сериковых протеиназ НГ в формировании биологически активных производных комплемента В соответствии с устоявшимися представлениями система комплемента состоит из плазменных белков, образующих 9 функционально значимых компонентов (С1, С2, СЗ и т.
д.). Последовательное включение этих компонентов в формирование режций фагоцитоза и вос- 89 активностью сериновых протеиназ, которые способны жтивировать калликреин-кининовую, ренин-ангиотензиновую и комплементарную системы и генерировать таким образом вазоактивные соединения. К числу последних относится и ангиотензин 11, который обычно образуется из неактивного предшественника — ангиотензиногена в результате его последовательного двухступенчатого протеолиза под действием ренина и тканевой пептидазы.
В серии работ (КИсЕк1еш е1 а1, 1982; %е|пггаиЬ е1 а1„1984; Огаи ег а1., 1987) было показано, что в условиях очага воспаления катепсии б нейтрофильных гранулоцитов человека может выполнять функции, аналогичные двум названным протеиназам. Катепсин б может внеклеточно осуществлять ограниченный протеолиз молекулы ангиотензиногена с образованием ангиотензина 11 — пептида, увеличивающего проницаемость сосудов и повышающего артериальное давление. В дополнение к этому катепсин б и эластаза нейтрофильных гранулоцитов способны осуществлять конверсию проренина (неактивной формы фермента, циркулирующей в крови) в ренин, способствуя таким образом запуску основного пути формирования ангиотензина 11.
Схематически весь каскадный процесс с участием в нем лейкоцитарных протеаз выглядит следующим образом: 91 паления носит название процесса активации комплемента, осуществляемого путем избирательного расщепления их белковых молекул с образованием физиологически активных полипептидных фрагментов. Среди последних ведущими являются универсальный опсонизирующий фактор СЗЬ, ответственный за единообразную маркировку объектов фатоцитоза и облегчающий их поглощение нейтрофильными гранулоцитами и макрофагами, а также анафилатоксин С5а— основной хемотаксический агент, обеспечивающий неправленную миграцию нейтрофильных гранулоцитов в очаг воспаления (Мй1- 1ег-БЬегЬагд, 1992).
Традиционно рассматриваются два основных пути активации комплемента: классический и альтернативнцй. В дополнение к ним обнаружен новый вариант активации системы комплемента, связанный с деятельностью эластазы и катепсина 0 нейтрофильных гранулоцитов (Хойаиоп ей а1., 1976; Саг1о е1 а1., 1980). Продемонстрировано, что сериновые протеиназы НГ могут осуществлять прямую конверсию компонента комплемента СЗ с образованием фрагментов СЗа и СЗЬ. Эти же ферменты обладают С5-конвертирующей активностью, благодаря которой от С5 отщепляется фрагмент С5а.
Таким образом, наряду с альтернативным путем активации системы комплемента существует дополнительная возможность вовлечения ее в различные процессы гуморально-клеточной кооперации (Маянский, Маянский, 1989) при фагоцитозе и воспалении в начальной фазе формирования резистентности организма человека и позвоночных животных. Образование СЗЬ и С5а под действием эластазы и катепсина б может обеспечивать адекватную клеточную реакцию очага воспаления, направленную на распознавание, поглощение и эффективную элиминацию патогенных факторов (микроорганизмы, токсины, иммунные комплексы).
Эти полипептиды ответственны за полноценное проявление таких форм функциональной деятельности НГ, как хемотаксис, адгезивность, метаболическнй взрыв и микробоцидность. Поэтому их генез в процессе воздействия сериновых протеиназ НГ на компоненты СЗ и С5 комплемента может рассматриваться в качестве одного из дополнительных механизмов активации фагоцитов крови, соединительной ткани и очагов воспаления. Некоторые группы катионных белков могут оказывать на систему комплемента действие, противоположное рассмотренному вьппе. Известна антикомплементарная активность низкомолекулярных неферментных белков кролика (СосЬгапе, Айш, 1966).
Она связана, по-видимому, с их (как поликатионов) способностью электростатически взаимодействовать с анионными молекулами фракций комплемента. В результате блокируются цепные реакции каскада активации комплемента. Подобный механизм инактивации комплемента может быть ответственным за ограничение процесса миграции лейкоцитов в очаг воспаления, когда их избыточное накопление может приводить не только к защитным, но и к деструктивным явлениям в тканях организма. Таким образом, отдельные представители группы гранулярных катионных белков НГ могут оказывать на течение воспаления разнонаправленное действие, что важно в плане регуляции этого патофизиологиче- ского процесса. Подобная ситуация набшодается и при анализе данных имеющих отношение к гемостатической функции катионных пептидов и белков (см.
раздел 7.3). Все это позволяет охарактеризовать катионные пептиды и белки клеток и жидких сред организма человека и животных как физиологически активные вещества многонаправленного действия. С их функционированием связаны такие защитно-приспособительные процессы, как фагоцитоз, воспаление и, возможно, стресс-реакция, причем в этих процессах они выступают не только в роли высокоэффективных антибиотических агентов.
Им свойствен широкий функциональный потенциал, который реализуется в различных проявлениях клеточно-гуморальной кооперации в кровеносной и лимфоидной системах, соединительной ткани, пограничных эпителиях. Такая кооперация направлена на реализацию и регуляцию механизмов неспецифической резистентности (врожденного иммунитета) макроорганизма к инфекции. Есть все основания считать, что антимикробные белки и пептиды клеток и жидких сред организма являются особым классом физиологически активных веществ, отобранных в процессе эволюции в качестве биохимического механизма его барьерных систем и антимикробной защиты (Пигаревский, 1988). Высокая концентрация катионных белков в клетках (нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, клетки Пакета и покровных эпителиев), осуществляющих защитные реакции, является веским тому доказательством.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
