90474 (764185), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Антимикробная активность нитрофуранов in vitro в отношении некоторых патогенов коррелирует с активностью препаратов in vivo на экспериментальных моделях. Показана активность нитрофуранов (нитрофурантоина, нитрофуразона, фуразолидона, фуральтадона и др.) в опытах на мышах при инфекциях, вызванных энтеробактериями, вибрионами, стафилококками и стрептококками; в опытах на курах и индюшках при инфекциях, вызванных сальмонеллами, стафилококками, коккцидиями (А.Блюгер, 1958).
Механизм действия нитрофуранов на микробную клетку складывается из нескольких факторов (H.E.Paul, M.F.Paul, 1964). Препараты являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания; нитрофураны ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пирувиат оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Цитотоксическое действие нитрофуранов в сочетании с нарушением клеточного дыхания обусловливает активность некоторых препаратов (фуразолидон, нифурател) в высоких концентрациях в отношении не только бактерий и протозоа (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба), но и грибов, в том числе рода Candida. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов нельзя считать полностью расшифрованным, но он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства штаммов бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ.
По механизму антимикробного действия нитрофураны близки к антисептикам. Однако, в отличие от последних, нитрофураны менее токсичны (для клеток человека и экспериментальных животных), оказывают химиотерапевтический эффект в эксперименте in vivo, могут применяться с целью системного действия (как правило, перорально) и поэтому рассматриваются в группе химиотерапевтических противоинфекционных препаратов.
Анализ результатов широкого изучения чувствительности клинических штаммов бактерий к спектру антимикробных препаратов подтверждает медленное развитие лекарственной резистентности бактерий к нитрофуранам, несмотря на применение этих препаратов в медицинской практике почти в течение 60 лет (Л.Страчунский, 1999; Н.Коровина и соавт., 2002). При исследовании в 1999 г. чувствительности микроорганизмов, выделенных от больных с инфекциями мочевыводящих путей, к 10 антимикробным препаратам был показан наиболее низкий уровень резистентности энтеробактерий к фторхинолонам (норфлоксацину и ципрофлоксацину) и к нитрофурантоину (частота выделения резистентных штаммов составила 2, 6-2, 9%).
Большинство нитрофуранов после введения внутрь достаточно хорошо всасываются, но биодоступность препаратов варьирует от 50 до 9095%. Нитрофура-ны не обеспечивают необходимых терапевтических концентраций в крови и тканях, так как быстро выводятся из организма, главным образом почками, преимущественно путем клубочковой фильтрации. Период полувыведения (Т1/2) из крови для большинства препаратов находится в пределах 1 часа (для нитрофурантоина 1+0, 2 ч). Концентрации в плазме крови низкие и, кроме того, варьируют в значительных пределах. Терапевтический уровень препаратов (концентрации, значительно превышающие минимально подавляющую) достигается только в моче и в содержимом кишечника. В зависимости от особенностей метаболизма нитрофурана в организме находится и уровень активного препарата в моче. Препараты, которые метаболизируют в организме в меньшей степени, накапливаются в моче в очень высоких концентрациях, обеспечивающих бактерицидное действие в отношении основных возбудителей острых инфекций мочевыводящих путей. К ним относятся нитрофурантоин и фурагин. Именно эти препараты показаны для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Важно, что нитрофураны существенно не изменяют нормальную микрофлору кишечника; при терапии нитрофуранами не отмечают интенсивного развития грибов.
Нитрофураны плохо проходят через гистогематические барьеры, некоторые препараты (нитрофурантоин) в незначительных количествах могут проникать в грудное молоко. Следует указать, что ряд фармакокинетических параметров для нитрофуранов изучен недостаточно, в том числе вопросы проникновения через гистогематические барьеры, в частности через плацентарный барьер.
Нитрофураны характеризуются узким терапевтическим спектром и применяются в низких терапевтических дозах. Рекомендуемые дозы следует строго соблюдать. Превышение дозировок связано с существенным риском нежелательных реакций. При применении в клинике переносимость и характер нежелательных реакций в целом однотипны для всех нитрофуранов. Нитрофураны вызывают те же нежелательные реакции, что и другие лекарственные препараты. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечают боль и неприятные ощущения в области желудка или живота, потерю аппетита, тошноту, реже диарею и рвоту. Со стороны печени возможно транзиторное повышение трансаминаз. Аллергические реакции на нитрофураны могут проявляться в виде кожных сыпей и зуда, арт-ралгий и миалгий, эозинофилии, лихорадки, очень редко - анафилактического шока, анемии.
Основная область применения нитрофуранов как химиотерапевтических препаратов, в соответствии с антимикробной активностью и фармакокинетическими свойствами, - это бактериальные инфекции мочевыводящих путей, в первую очередь острые неосложненные процессы, и некоторые острые кишечные инфекции - бактериальные диареи и шигеллез; при лечении холеры - в дополнение к регидратационной и симптоматической терапии (Н.Лопаткин, И.Деревянко, 1999; Н.Ющук, Ю.Венгеров, 2003).
Фурагин более акивен in vitro, чем некоторые другие. Оценка антибактериальных свойств и химиотерапевтической активности показала, что калиевая соль фурагина характеризуется достаточно широким антибактериальным спектром, проявляет химиотерапевтическую активность на моделях септицемии, вызванной стафилококком, кишечной палочкой и сальмонеллой, на модели перитонита, вызванного ассоциацией стафилококка и кишечной палочки.
Несмотря на длительное использование нитрофуранов в медицине, устойчивость E.coli и грамположительных уропатогенов (в том числе Enterococcus feacalis) к нитрофуранам в Европе и Америке невысока, также низкий уровень устойчивости основных уропатогенов к нитрофуранам наблюдается в России. Более низкая природная активность нитрофуранов проявляется в отношении Klebsiella spp. и P.mirabilis (С.Сидоренко, 2006).
Рабочей группой Европейской ассоциации урологов, изучающей инфекции мочевыводящих путей, были сделаны следующие заключения по антимикробным препаратам.
Краткосрочное лечение у взрослых небеременных женщин, страдающих острым неосложненным циститом, при отсутствии других заболеваний, монодозная терапия такими препаратами, как триметоприм-сульфаметоксазол, триме-топрим, норфлоксацин, ципрофлоксацин, флероксацин и бета-лактамные антибиотики, значительно менее эффективно в эрадикации возбудителя по сравнению с более длительным лечением. Однако лечение триметоприм-сульфаметоксазолом, триметопримом, норфлоксацином, ципрофлоксацином, флероксацином на протяжении 3 дней также эффективно, как и более длительная терапия этими препаратами. Более продолжительное лечение характеризуется большим количеством побочных эффектов. Эффект лечения цистита, вызванного S. Saprophyticus, может быть более отчетливым при продолжительности терапии 7-10 дней (А.Винаров, 2006).
Профилактика. Пациенткам с часто рецидивирующим острым циститом (более 2 обострений в течение полугода и более 3 обострений в течение года) должна рекомендоваться профилактическая терапия. Существующие основные подходы при проведении профилактических мероприятий О.Лоран и соавт. (2004) объединяют в пять направлений.
1. Продолжительный профилактический прием низких доз одного из фторхинолонов (норфлоксацин 200 мг, ципрофлоксацин 100 мг, пефлоксацин 200 мг, офлоксацин 100 мг), или нитрофурантоина (50-100 мг), или ко-тримоксазола (240 мг), или прием фосфомицин трометамола (3 г) каждые 10 дней в течение 3 месяцев.
2. Пациентам с рецидивами неосложненных инфекций мочевыводящих путей, связанных с половым актом, рекомендуется прием препарата после него. При таком режиме профилактики снижаются доза препарата, число нежелательных реакций, уменьшается селекция резистентных штаммов.
3. Пациентам с редкими рецидивами неосложненных инфекций мочевыводящих путей, не имеющим возможности обратиться к врачу, можно рекомендовать самостоятельный прием антибиотика. Для подтверждения элиминации возбудителя желательно бактериологическое исследование мочи через 1-2 недели после приема препарата.
4. У женщин в постменопаузальном периоде рекомендуется периуретральное или интравагинальное применение гормональных кремов, содержащих эстрогены, при отсутствии противопоказаний (наличие гормонально зависимых опухолей).
5. Строгое соблюдение показаний к проведению инвазивных урологических манипуляций, обязательное применение антибиотикопрофилактики перед проведением инвазивных урологических вмешательств.
Долговременная пpoфилактика показана большинству больных, и ежегодная стоимость ее составляет лишь 1/4 от стоимости лечения, которое бы потребовалось на ликвидацию 3-4 инфекций в течение года. Профилактическое применение ко-тримоксазола (40 мг триметоприма, 200 мг сульфаметоксазола), нитрофурантоина (50-100 мг) или одного триметоприма (100 мг) ежедневно, 3 раза в неделю или после полового акта снижает частоту рецидивов практически до нуля.
ХРОНИЧЕСКИЙ БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ЦИСТИТ
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов. Довольно часты циститы, возникновение которых связано с катетеризацией мочевого пузыря после хирургических вмешательств. Внутрипузырные манипуляции - взятие мочи катетером для посева - также приводят к развитию хронического цистита, обусловленного полимикробной госпитальной микрофлорой, трудно поддающейся лечению (О.Лоран и соавт., 2004).
Хронический цистит может развиваться на фоне новообразований мочевого пузыря, центральных парезов, стриктур, туберкулеза, перенесенных травм. При хроническом цистите обычно вовлекаются в патологический процесс все 3 слоя пузырной стенки, которая в связи с этим резко утолщается. Физиологическая емкость мочевого пузыря резко уменьшается.
Клиника. Хронический цистит в фазу обострения проявляется теми же симптомами, что и острый. Кроме того, могут выступать симптомы основной патологии, послужившей хронизации процесса (симптомы камня мочевого пузыря, атонии и т.д.). При хронических заболеваниях в зависимости от степени поражения мочевого пузыря боль может быть постоянной, иногда с мучительными позывами на мочеиспускание; локализуется в области лобка либо в глубине малого таза. Боль может появляться или усиливаться в связи с актом мочеиспускания. В последнем случае она возникает либо перед началом мочеиспускания вследствие растяжения стенок мочевого пузыря, либо во время акта мочеиспускания, но чаще всего - в конце его. Боль, возникающая в области мочевого пузыря при движении и стихающая в покое, чаще всего обусловлена камнями в мочевом пузыре и объясняется изменением их положения в пузыре с травматизацией обычно воспаленной слизистой оболочки. Боль в области мочевого пузыря может быть обусловлена и задержкой мочеиспускания. При наличии хронической задержки мочеиспускания появляется ощущение тяжести внизу живота. При острой задержке мочеиспускания боль носит резкий, нестерпимый характер.
Боль в мочевом пузыре у больных с нарушением акта мочеиспускания может возникнуть при воспалительных заболеваниях женских половых органов. Если при хроническом цистите, сопровождающемся дизурией, появляются боли над лоном, чувство тяжести при наполненном мочевом пузыре, то следует подозревать у пациента плоскоклеточную метаплазию (лейкоплакию) как одно из предраковых состояний (Б.Матвеев, 2001).
Классификация. В настоящее время предложена следующая классификация хронического цистита (О.Лоран, 1999):
1. Хронический латентный цистит
а) хронический латентный цистит со стабильно латентным течением (отсутствие жалоб, лабораторных и бактериологических данных, воспалительный процесс выявляется только эндоскопически);
б) хронический латентный цистит с редкими обострениями (активизация воспаления по типу острого, не чаще 1 раза в год);
в) латентный хронический цистит с частыми обострениями (2 раза и более в год по типу острого или подострого цистита).
2. Собственно хронический цистит (персистирующий) - положительные лабораторные и эндоскопические данные, персистирующая симптоматика при отсутствии нарушения резервуарной функции мочевого пузыря).
3. Интерстициальный цистит (стойкий болевой симптомокомплекс, выраженная симптоматика, нарушение резервуарной функции мочевого пузыря).
Диагностика. Хронический цистит редко бывает самостоятельным заболеванием, поэтому требует комплексного подхода к диагностике (выявлению первопричины развития заболевания).
При подозрении на хронизацию воспаления в мочевом пузыре показано детальное обследование больного, включающее УЗИ мочевыводящих путей и половых органов, цистоскопию, рентгено-контрастные исследования (например, для выявления дивертикулов мочевого пузыря или пузырно-мочеточникового рефлюкса). Объем исследования зависит от предполагаемой причины хронического воспаления.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
