CBRR4293 (677223), страница 45

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 45)

1994г. на генетических картах уже локализовано свыше 60 000

маркерных ДНК последовательностей (главным образом, фрагмен-

тов кДНК экспрессирующихся генов-EST см.Главу III.), а также

4более 05 000 полноразмерных структурных генов. Благодаря мно-

гочисленным полиморфным сайтам и, главным образом, микроса-

теллитным молекулярным маркерам, созданы подробные (1,5-2

сантиморганные) генетические карты для каждой хромосомы че-

ловека. Это позволило перейти от функционального к позицион-

ному картированию, т 4о 0е 4сть 0картированию новых генов не-

посредственно на физической карте ДНК целого генома.

По мнению авторитетных специалистов по генетическому

картированию таких как Питер Гудфеллоу, Поль Вайссенбах и

др 4угих, 0дальнейшее наращивание плотности молекулярных марке-

ров на хромосомах человека уже лишено смысла, тем более, что

в процессе идетификации все новых и новых генов методом EST,

новые полиморфные сайты все равно будут найдены. Не менее

оптимистично обстоят дела и с секвенированием, т 4о 0е 4сть 0вы-

яснением первичной нуклеотидной последовательности всей

двухметровой молекулы ДНК человека. Достаточно заметить, что

первоначальная стоимость секвенирования одной пары нуклеоти-

дов оценивалась в 1 $, сейчас она составляет уже около 40

центов и продолжает снижается. Причина этого - широкая авто-

матизации монотонного процесса секвенирования. Так, 10 робо-

тов фирмы Applied Biosystems за одну неделю секвенируют бо-

лее 30 000 000 п 4ар 0о 4снований. 0Дальнейшее совершенствование

технологии секвенирования 4, 0создани 4е 0принципиально новых под-

ходов (метод "чипов"-Мирзабеков А.Д., Ed.Southern ),

4повышающих в десятки раз 0степен 4ь 0автоматизации этого про-

цесса в высокоспециализированных центрах позволяет наде-

яться, что секвенирование всего генома человека будет завер-

шено в 2 006 году, а вполне вероятно и к 2 000 году!

Однако, само по себе завершение гигантского по замыслу и

грандиозного по реализации научного проекта "Геном человека"

отнюдь не означает, что процесс познания генома завершен.

Уже сейчас становится очевидным, что не существует какого-то

усредненного генома человека, каждый геном как и каждый че-

ловек сугубо индивидуален. Эта индивидуальность генома про-

является не только на уровне отдельной личности, но и на

уровне этнических групп, наций, отдельных популяций и рас

(Cavalli-Sforsa,1994). Геном человека как система динамич-

ная, очень разнообразен. Анализ этого разнообразия

(diversity) - одно из важнейших продолжений программы Геном

человека. Еще более актуальным является выяснение "функцио-

нальной карты генома". Секвенирование позволит расшифровать

порядок всех 3 4.5 0х 10 4! 09 нуклеотидов. Но ведь это только на-

чало. Определить границы генов, выяснить положение много-

численных регуляторных элементов, их интронно-экзонную

структуру и, наконец, функциональное назначение каждого из

60 000 генов, назначение которых пока неизвестно - вот сле-

дующая поистине глобальная задача молекулярной генетики.

Вполне вероятно, что именно на этом пути удастся решить за-

гадку "избыточной ДНК", понять эволюцию (филогенез) генома

человека и ,возможно, расшифровать партитуру симфонии жизни

- т 4о 0е 4сть 0последовательность включения и выключения генов в

ходе онтогенеза.

На генетические карты человека уже в 1994г. нанесено

933 гена, мутации которых приводят к различным наследствен-

ным заболеваниям, причем более 400 из них проклонированы,

т 4о 0е 4сть 0выделены в чистом виде и размножены вне оргаизма че-

ловека в составе ДНК фагов, вирусов, дрожжей и бактерий. Для

многих из этих генов, в особенности, сопряженных с наиболее

частыми, социально значимыми заболеваниями, подробно изучены

спектры мутаций, охарактеризованы аллельные полиморфизмы и

разработаны схемы молекулярной диагностики. Причем, если в

1993г. таких заболеваний было около 130 (Bob Williamson), то

в 1994 - более 600. По-сути, уже сегодня каждый наследствен-

ный недуг, ген которого картирован, доступен молекуярной ди-

агностике прямыми или косвенными методами.

Помимо моногенных болезней, проблемы молекулярной диаг-

ностики которых в значительной степени уже решены, все боль-

ше внимания сегодня уделяют мультифакториальным заболевани-

ям. На повестке дня молекулярная диагностика предрасположен-

ности к таким широкораспространенным недугам как атероскле-

роз, ишемия сердца, онкологические 4, психиатрические 0заболе-

вания, диабет и мн 4огое 0друг 4о 0е. Выяснение генетической приро-

ды этих болезней, равно как досимптоматическая диагностика

многих моногенных болезней с поздней манифестацией, ставит

перед исследователями 4, 0т 4о 0е 4сть 0молекулярными биологами и

врачами 4, 0проблему целесообразности такой досимптоматической

диагностики, права личности на исключительность знаний о

собственном геноме, точнее о тех мутациях и генетических

предрасположенностях которые закодированы в нем еще до рож-

дения. Для некоторых заболеваний 4( 0муковисцидоз, фенилкетону-

рия) такая ранняя диагностика, безусловно, целесообразна,

так как позволяет начать лечение до начала заболевания. Для

тех же нозологий, где реальной терапии пока нет (хорея Ген-

тингтона, другие болезни "экспансии", миодистрофия Дюшенна и

др.) целесообразность такой диагностики и, главное, конфи-

денциальность полученной информации широко обсуждаются.

Да, уже сейчас вполне реально говорить о "генетическом

паспорте новорожденных", т 4о 0е 4сть 0о том, что уже вскоре после

рождения с помощью автоматизированной системы удасться проа-

нализировать весь спектр наиболее частых мутаций широко

распространенных заболеваний как моногенной так и мультифак-

ториальной природы 4, в 0том числе и генов, мутации которых с

высокой вероятностью могут привести к раку молочной железы,

толстого кошечника, к атеросклерозу, диабету и мн 4огим 0другим

ттяжелым недугам. Жить 4, 0н 4и 0в чем себя не ограничивая, засу-

нув как страус голову в песок, либо, зная, что у вас мутация

в гене глутатионтранферазы, а следовательно, высока вероят-

ность болезней легких (особенно рака) воздержаться от куре-

ния ? Что лучше, добровольные ограничения и периодические

осмотры или состояние счастливого неведения, грозящее неми-

нуемой катастрофой ? А сколько мультифиакториальных заболе-

ваний можно избежать, зная о слабых и сильных сторонах свое-

го генома! В настоящее время в США провдятся массовые опросы

населения, цель которых выяснить целесообразность досимпто-

матической диагностики в семьях высокого риска, доступность

(конфиденциальность) этой информации для членов семьи, нани-

мателей, страховых компаний и пр. Иными словами, практически

овладев плодом Древа Познания - собственным геномом- челове-

чество поставлено перед дилеммой как сделать так, чтобы

польза от него оказалась много весомее, чем потенциальный

вред. Неслучайно, сегодня уже на новом, молекулярном уровне

всплывают идеи "улучшения человеческой породы " Фрэнсиса

Гальтона, правда, неимеющие ничего общего с примитивной ев-

геникой прошлого. Обрели реальность и казавшиеся невозможны-

ми в недалеком прошлом идеи патентования отдельных генов и

их фрагментов, потенциально особенно перспективных для моле-

кулярной диагностики и биотехнологий. Несмотря на протесты

руководителей программы "Геном человека" Фрэнсиса Коллинса,

Томаса Каски и широкой научной общественности патент-

носпособность генома человека, по крайней мере, его отдель-

ных фрагментов, генов (например, гена BRCA-1- мутации кото-

рого резко увеличивают вероятность рака молочной железы) по-

лучила одобрени 4е 0 законодательных комитетов США

Еще больше этических и моральных вопросов порождает ге-

нотерапия. Однако, и в этой области наметилась определенная

эволюция взглядов как специалистов, так и широкой обществен-

ности. От полной неприемлемости такого подхода в 70-80-х го-

да 4х 0уходящего века до признания безопасности (при соблюдении

необходимых правил) генноинженерных манипуляций на сомати-

ческих клетках. Между тем, логика подсказывает, что по мере

того как все больше соматических мутаций удастся исправить с

помощью генной терапиии, тем значительней будет их вклад на

уровне половых клеток. Тем больше будет шанс того, что 4при

4вступлении 0в брак гомозигот по аутосомно-рецессивным заболе-

ваниям 4(а вероятность такого события будет возрастать по

4мере совершенствования методов лечения генетических

4болезней) 0, все дети 4будут здоровы, хотя и получат от своих

4родителей мутантные гены. Это станет особенно реальным в

4связи с успешной разработкой методологии доимплантационной

4диагностики наследственных болезней. Поэтому 0в научной лите-

ратуре все настойчивее звучит тема генокоррекции на уровне

половых клеток или ранних зародышей человека. Современный

методоческий уровень пока еще не позволяет с абсолютной уве-

ренностью осуществлять направленный перенос гена в половые

клетки и клетки дробящихся зародышей. Пока этого удалось

достичь только в экспериментах с эмбриональными стволовыми

клетками, причем на 1-м этапе возникший организм, в действи-

тельности, является мозаиком по введенному гену (см. Главу

V 4I 0II). Естественно, это не означает, что проблема гомолого-

гичной рекомбинации нормального и мутантного гена на уровне

половых клеток и ранних зародышей принципиально неразрешима.

Однако, потребуется еще много времени, возможно не одно

десятилетие XXI-го века, прежде, чем эта задача будет успеш-

но решена. В настоящее время мнение специалистов и широкой

общественности - максимально предотвратить возможность попа-

дания чужеродного генетического материала в половые клетки,

с тем, чтобы избежать непредсказуемых, а, скорее всего,

весьма печальных, последствий для человечества такого

трансгеноза.

Нет, однако,сомнений в том, что, если конец ХХ-го века

ознаменован расшифровкой молекулярной структуры генома чело-

века, то век XXI прославится выяснением его функций на уров-

не отдельных генов, генных сообществ, хромосом , также всего

генома вцелом в контролировании процессов онто- и филогене-

за.

Молодым людям, вступающим в ХХI век, необходимо знать,

4на каком этапе 0находится наука 4о структуре и функциях 0геном 4а

человека. Это важно не только с сугубо утилитарных, меди-

цинских позиций (хотя и этот аспект крайне важен), но и с

позиций общечеловеческих. Ибо всякое эпохальное открытие на-

уки (а именно таковым и является расшифровка генома челове-

ка) до недавнего времени использовалось не только во благо,

но и во вред человечеству ( 4п 0ечальный пример тому - открытие

расщепления ядра урана, породившее атомную бомбу). Неразум-

ные эксперименты с геномом человека могут привести к еще бо-

лее страшным последствиям. Уберечь генофонд человечества,

всячески оберегая его от рискованных вмешательств, и при

этом извлечь максимальную выгоду из уже полученной бесценной

информации в плане диагностики, профилактики и лечения мно-

гих тысяч наследственно обусловленных недугов - вот задача,

которую необходимо решать уже сегодня 4и 0с которой мы прийдем

в новый XXI век !

ГЛАВА IX.

ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ.

Раздел 9.1 Определение, историческая справка, програм-

мы генной терапии.

В широком смысле слова генная терапия означает лечение

путем введения в ткани или в клетки пациента смысловых пос-

ледовательностей ДНК. Первоначально генная терапия рассмат-

ривалась как возможность исправления дефекта в гене. Счита-

лось, что основным обьектом для такого лечения будут служить

моногенные наследственные заболевания человека, причем тео-

ретически представлялась вероятной коррекция генного дефекта

Характеристики

Список файлов реферата