27584-1 (676438)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Страница 20

Заболевание Фенилкетонурия (ФКУ)

Актуальность

1. Фенилкетонурия (ФКУ) является наиболее распространенной аминоацидопа­тией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьи­рует в зависимости от популяции: от 1:4560 в Ирландии, до 1:100.000 в Япо­нии. (см. таблицу)

Табл. Заболеваемость ФКУ по данным массового скрининга

1. Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Отставание психического развития может происходить постепенно и стать очевид­ным лишь через несколько месяцев. Установлено, что нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Отставание психического развития обычно довольно выражено, и большинство детей нуждаются в со­циальной помо­щи.

1. В связи с тяжестью клинических проявлений и возможностью профилактиче­ского лечения ФКУ рекомендована для выявления среди новорожденных. Ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и предотвратить инвалидизацию больного.

1. Лечение и реабилитация больных ФКУ требует значительных финансово-экономических затрат. Это обусловлено высокой себестоимостью продуктов лечебного питания, а также усилиями по социальной реабилитации больного.

1. Помимо этого, об актуальности заболевания, свидетельствует проблема мате­ринской ФКУ, лишь недавно появившаяся в России. Наблюдается высокая частота умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте.

1. Скудная клиническая картина в раннем возрасте, постепенное развитие пато­логических изменений, приводит к серьезным затруднениям в ранней диаг­ностике этого заболевания. В тоже время, диетотерапия больных с ФКУ должна находиться под тщательным динамическим контролем. А психонев­рологическая реабилитация больных (медикаментозная, физиолечение, ме­дико-педагогическая) требует индивидуального подхода. Педиатры, в чьи обязанности входит реабилитация больных ФКУ, встречаются с ней в повсе­дневной практике нечасто. Поэтому необходимо ознакомить врачей с осо­бенностями течения и лечением ФКУ.

Этиология, патогенез

По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии.

Фенилкетонурия I

Классическая фенилкетонурия. Была описана А. Folling в 1934 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ, локализую­щегося в длинном плече 12 хромосомы. В гене ФКУ выявлено 12 различных гаплотипов. При этом 90% всех генов ФКУ ассоциировано с четырьмя гапло­типами, из них гаплотип 3 характеризует около 38% всех генов ФАГ, а гапло­тип 2 - около 20%.

В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин - 4 - гидроксилазы (ФАГ), обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значительное накопление в тканях и жидко­стях больного организма фенилаланина и таких его производных, как фенилпи­ровиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фе­нилацетилглютамин и др.

По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значение следую­щие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нарушения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушение метабо­лизма гормонов и др., а также перинатальные факторы. В последнее время все большее значение в патогенезе ФКУ придается нарушениям обмена моноами­новых нейромедиаторов (катехаламинов и серотонина). Известна исключи­тельно важная роль этих медиаторов в функционировании центральной нерв­ной системы. Исследования показали, что у больных резко снижено содержание конечных продуктов их метаболизма (гомованилиновой кислоты и 5-оксииндо­луксусной кислоты) в крови, моче и цереброспинальной жидкости.

Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть на­рушения функции печени. У большинства больных ФКУ при обследовании об­наруживаются различные биохимические и морфологические изменения, свиде­тельствующие о заинтерсованности этого органа в патологическом процессе: диспротеинемия, генерализованная гипераминацидемия, повышение показателя дифениламиновой реакции, компенсированный метаболический ацидоз, при­знаки белковой и жировой дистрофии печени с нарушением окислительной и белоксинтезирующей функции клеточных органелл.

Фенилкетонурия II

Впервые атипичная ФКУ была описана I. Smith в 1974 г. S. Kaufman et al. В 1975 г. обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализу­ется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р15.3. В результате недостаточ­ности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидро­ксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого раз­виваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тиро­зин, а также образо­вания предшественников нейромедиаторов катехоламино­вого и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана, что подтверждается резким снижением содержания в тканях и жидкостях больного организма (в том числе в мозге и цереброспинальной жидкости) их конечных продуктов - гомованилиновой и 5-оксиндолуксусной кислот.

Существенным для патогенеза заболевания является снижение уровня фо­латов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объяс­няется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидроптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевой ки­слоты.

Фенилкетонурия III

Этот вариант болезни впервые описан S. Kaufman et al. в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоил­тетрагидроптерин синтазы, участвую­щей в процессе синтеза тетрагидробиоп­терина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ II.

Другие варианты ФКУ

В последние годы стали известны другие формы атипичной ФКУ, связан­ные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

Недостаточность гуанозин 5-трифосфат циклогидролазы (S. Kaufman et al., 1987) описана по крайней мере у пяти больных. Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина и при его дефиците в моче об­наруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.

N. Blau и соавторы (1989) сообщили о новом варианте атипичной ФКУ - примаптеринурии - у двух детей с легкой гиперфенилаланинемией. Энзимати­ческий дефект пока не известен. В моче обнаруживается в больших количествах продукт изомеризации биоптерина-7 - изобиоптерин (примаптерин) и некото­рые другие его производные. Соотношение неоптерин/биоптерин у больных значительно повышено. Нагрузка тетрагидробиоптерином нормализует концен­трацию фенилаланина в сыворотке и уровень неоптерина в моче, резко повы­шает экскрецию биоптерина и примаптерина. Отличием от других атипичных форм ФКУ является нормальная концентрация в цереброспинальной жидкости нейромедиаторных метаболитов - гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной ки­слот.

Материнская ФКУ

В процессе изучения ФКУ было обращено внимание на высокую частоту умственной отсталости среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не полу­чающих диету в зрелом возрасте. Это состояние получило наименование мате­ринской ФКУ. Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода корре­лирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Причем в связи с накопле­нием этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказы­вается выше, чем у матери. Тем не менее прямое токсическое действие фенила­ланина точно не подтверждено. Появление признаков патологии у потом­ства не зависит от наличия или отсутствия умственной отсталости у женщин и не связано с развитием у детей ФКУ. Есть данные, что тяжесть заболевания у больных ФКУ, родившихся от матерей, также страдающих этой болезнью, не отличается от степени поражения их сибсов, не унаследовавших ФКУ.

Схема 1. Пути обмена фенилаланина и его предшественников, и “точки приложения” метаболических дефектов.

гуанозин 5’ трифосфат

м оноаптерин

дигидронеоптерин

1

дигидронеоптерин трифосфат

неоптерин

2

6-пировоилтетрагидроптерин

3

фенилаланин

тирозин тетрагидробиоптерин

т риптофан

4 4

5 птерин

тирозин

5 -окситриптофан дигидробиоптерин 7,8-дигидробиоптерин

д офа

дофамин биоптерин

Пояснение к схеме 1.

1. гуанозин 5’ трифосфат циклогидролаза

2. 6-пирувоилтетрагидроптерин синтаза

3. сепиаптерин редуктаза

4. фенилаланин-4-гидроксилаза, тирозингидроксилаза, триптофангидроксилаза

5. дигидроптеридин редуктаза

Клиническая картина

Фенилкетонурия I

Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес. Первыми проявлениями болезни служат вялость ребенка, отсутствие инте­реса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышеч­ная гипотония), судо­роги, признаки аллергического дерматита. Появляется характерный “мышиный” запах. Отчетливо формируется задержка статикомоторного и психоречевого раз­вития. При отсутствии лечения умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявле­ние пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцель­ные движе­ния, ритмические покачивания, у них определяется атетоз.

При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ре­бенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кисло­ты, который ха­рактеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается харак­терных неврологических изменений, однако у большинства детей определяются гипертонус и повы­шение глубоких сухожильных рефлексов. Около 1/4 детей стра­дают судорогами и более чем у 50% появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, вы­ступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Кли­нические проявления классической фенилкетонурии редко встречаются в стра­нах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание.

Фенилкетонурия II

В клинической картине ФКУ II преобладает тяжелая умственная отсталость, су­дороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония, спастический тетрапарез. Течение болезни прогрессирую­щее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте. Больные, как правило, выявляются в результате массового скрининга новорожденных на ФКУ. Уро­вень фенилаланина в крови у этих детей увеличен, иногда может превышать 1200 мкмоль/л. Появление клинической симптоматики, как правило развивается в начале второго полугодия жизни, несмотря на диетотерапию.

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов реферата