14665-1 (612752), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Взаимодействие с этим секреторным путем , как оказалось, поддерживает патогенетический механизм , который позволяет хламидиям не быть растворенными и переваренными в лизосомах. Одним из важных начальных событий , как показали Scidmore MA, Rockey DD, Fischer ER,( 1996 ) во время хламидийной инфекции является экспрессия ранних генных продуктов, которые эффективно диссоциируют хламидийные вакуоли из эндоцитозно-лизосомального пути и могут сливаться со сфингомиелин-содержащими экзоцитозными везикулами. С этими процессами связана дальнейшая доставка вакуоли в область аппарата Гольджи клетки-хозяина. Ингибирование ранней транскрипции или трансляции хламидийных белков приводит к тому, что содержащие хламидии везикулы оказываются неспособными распределяться в цитоплазме, и они сливаются с лизосомами. Следовательно, везикулярные взаимодействия при включении хламидий определяются модификацией эндоцитозных везикул паразитом.
В работе van Ooij C, Apodaca G, Engel J et al. ( 1997 ) показано, что Сhl.trаchomatis реплицируется внутри мембранно-связанного компартмента, находящегося в цитоплазме клетки-хозяина и что экзогенномеченые лиганды могут транспортироваться внутрь вакуоли. Измененное распределение некоторых маркеров эндоцитозного пути и медленное рециклирование меченого трансферрина соответствует гипотезе о том, что хламидийная вакуоль взаимодействует с эндоцитозным путем клетки-хозяина. Хламидийная вакуоль не связана прочно с эндоцитозным компартментом. Это уникальная и динамическая органелла , которая имеет некоторые общие характеристики с рециклирующими эндосомами клетки-хозяина.
Взаимодействия между ранними и поздними эндосомальными компартментами , а также с аппаратом Гольджи, по-видимому, являются источником мембранных компонентов и нутриентов для реплицирующихся хламидий. Но при этом, как было показано Heinzen RA, Hackstadt T ( 1998 ), мембрана паразитоформной вакуоли хламидий представляет собой активный барьер между реплицирующейся бактерией и богатой жизненно необходимыми веществами цитоплазмой клетки-хозяина, так как не было обнаружено передвижения молекул с молекулярной массой менее 520 кДА из цитоплазмы в паразитоформную вакуоль. Следовательно, хламидийная паразитоформная вакуоль не является проницаемой для пассивной диффузии небольших молекул, а необходимые нутриенты получает только через открывающиеся в мембране каналы .
Данные по клинической картине различных видов хламидиоза достаточно разнообразны и обширны. Особенно интересны , на наш взгляд, новые данные об участии Chl.pneumoniae в патогенезе атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваскулярные заболевания являются лидирующими по морбидности и смертности во всем мире. Существуют множественные независимые факторы риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, включая возраст, пол, кровяное давление, индекс массы тела, курение, уровни липидов ( триглицериды, общий холестерин, липопротеиды холестерина высокой плотности, низкой плотности и очень низкой плотности ), мочевой кислоты, железа, гомоцистеина, гормонов, ренина, фибриногена, вязкость плазмы, количество лейкоцитов, степень аггрегации тромбоцитов.
Какова роль микроорганизмов в развитии кардиоваскулярных заболеваний? В течение нескольких лет разные группы исследователей сообщали о том, что респираторный патоген бактерия Chl.pneumoniae ассоциирована с болезнями коронарных артерий. Действительно, эти исследования показали, что хламидии являются независимым фактором риска , находящимся в более сильной связи с данной патологией, чем возраст, гипертензия и уровень липидов. Muhlestein et al. ( 1998 ) сообщили, что 79% проб, взятых из коронарных артерий пациентов после коронарной атероэктомии были положительны по хламидиям . Хламидии разрушают эндотелиальные клетки, вызывая триггерный иммунный ответ . Местные лимфоциты и макрофаги, стягивающиеся к месту инфекции , возможно, продолжают цикл разрушения и репарации.
Разрушенные клетки , включая инфицированные хламидиями артериальные эндотелиальные клетки - вызывают повышение высвобождения тканевых факторов прокоагулянтной активности, которые вызывают тромбоз и адгезию тромбоцитов. В исследованиях in vitro было показано, что тканевой фактор прокоагулянтной продукции в инфицированных клетках выше в 4 - 12 раз , чем в неинфицированных. Хроническое, индуцированное хламидиями, разрушение эндотелия, воспаление, адгезия тромбоцитов , тромбоз, пролиферация гладко-мышечной ткани и отложение холестерина приводят к формированию атером.
Продолжающееся размножение инфицирующего микроорганизма усугубляет патологический процесс, создает хронические условия, в которые вносят свой вклад дополнительные факторы, такие как диета и стресс, другие инфекции . В значительном количестве исследований (Ouchi K, Fujii B, Kanamoto Y, et al , 1998; Gupta S, Camm AJ 1996; Cacoub P, et al ,1997; Pai J, Knoop FC, et al, 1998; Gibbs RG, Carey N, Davies AH , 1998; Fryer RH, Schwobe EP, et al. 1997; Kuo C.C., Jackson L.A. et al, 1995 ) было также обнаружено, что бактерии Chl.pneumoniae в значительной степени ассоциированы с развитием атеросклероза и являются довольно распространенной причиной инфаркта миокарда и инсульта.
Эффект этот может быть результатом прямой колонизации стенок сосудов в процессе инфекции. Эта локальная инфекция напрямую влияет на стенку сосуда , результатом чего является прогрессирование атеросклероза, но может опосредованно активировать эндотелиальные аутоиммунные процессы . В других случаях, влияние хронической инфекции на прогрессирование атеросклероза может оказывать дополнительный эффект на повышение неспецифических воспалительных реакций во всем организме.
Как и другие варианты воспалительного ответа, хроническая бактериальная инфекция может увеличивать предсуществующие атеросклеротические образования путем повышения Т-клеточной активации, что может вносить свой вклад в разрушение внутренней поверхности "крышки" , приводящей к деструкции атеросклеротической бляшки изнутри, нарастанию атеросклеротического процесса, и , следовательно, дальнейшему повышению Т-клеточной активации и еще большей дестабилизации внутреннего содержимого и разрушению тромбоцитов, а в итоге к прогрессированию ишемического синдрома и значительному усилению атеросклеротического процесса. Следовательно, хроническая бактериальная инфекция может играть роль в инициации, прогрессии и дестабилизации атеросклеротических бляшек.
Ouchi K, Fujii B, Kanamoto Y, et al ,( 1998 ) предположили ассоциацию атеросклеротических кардиоваскулярных заболеваний с наличием инфекции Chl.pneumoniaе. Материал, полученный от симптоматических пациентов с коронарной болезнью сердца ( 29 ) и облитерирующим атеросклерозом ( 10 ) , которых подвергали эндоатероэктомии , исследовали на наличие Chl.pneumoniaе методом ПЦР, а также методом иммуногистохимического окрашивания с использованием специфических моноклональных антител. Среди 29 пациентов с болезнью коронарных артерий Chl.pneumoniaе была обнаружена у 13 , 16 и 20 в различных методах или их сочетаниях. Chl.pneumoniaе была также обнаружена в подвздошных артериях у 4 пациентов , 3, 5, 10 различными методами или их сочетаниями. По мнению Gupta S, Camm AJ ( 1996 ), недавно возникший интерес к взаимосвязи инфекции Chl.pneumoniaе и патогенеза и прогрессии атеросклеротических заболеваний основан на целом ряде эпидемиологических исследований , патофизиологических исследований, лабораторных экспериментов, животных моделях и на пилотных исследованиях по применению противохламидийных антибиотиков.
Является ли Chl.pneumoniaе прямой причиной атеросклероза ( и его последствий ) и способны ли антибиотики оказывать протективную роль в плане вторичных рецидивов заболевания остается неясным и необходимы дополнительные исследования. В работе Cacoub P, et al ( 1997 ) описаны системные васкулиты, вызванные хламидийной инфекцией. Доказано, ( Pai J, Knoop FC, et al.( 1998 ) ) что респираторный патоген Chl.pneumoniaе ассоциирован с окклюзивными васкулярными заболеваниями, включая атеросклероз и внутреннюю гиперплазию. Более того, использование иммуногистохимии, ПЦР, трансмиссивной электронной микроскопии и гибридизации in situ подтвердило взаимосвязь хламидиоза с патологией сосудов выявлением микроорганизма в очагах атеросклероза . Это подтверждено Gibbs RG, Carey N, Davies AH et al. ( 1998 ) доказавшими, что Chl.pneumoniaе обнаруживается в очагах атеросклероза прямыми и непрямыми методами значительно чаще, чем в стенке здоровых сосудов.
В опытах на животных моделях показано, что Chl.pneumoniaе может быть диссеминирована гематологически во время инфекции легких и, что она обусловливает четкий тропизм атеросклеротических образований. В работах in vitro показано , что Chl.pneumoniaе способны инфицировать, выживать и размножаться в клетках стенки сосудов человека и, что Chl.pneumoniaе может провоцировать клеточно-опосредованный цитокиновый ответ, который наблюдается как системно, так и локально.
Было показано, что, по крайней мере, 2 клиничеcки значимых антибиотика-макролида могут оказывать выраженное протекторное действие у пациентов с инфарктом миокарда. Более того, оказались успешными попытки в установлении терапевтической роли антибиотиков в лечении болезней периферических артерий. По данным Fryer RH, Schwobe EP, et al.( 1997 ) Chl.pneumoniaе оказалась связана с миокардиальными инфарктами и развитием атеросклероза, что было подтверждено эпидемиологическими данными, иммуногистохимическими и электронномикроскопическими исследованиями.
Механизмы этого процесса остаются неизученными. Для решения этого вопроса использовали культивируемые клетки эндотелия вен и проверяли, могут ли Chl.pneumoniaе и Chl. trachomatis ( типы H and L2/434/BU ) их инфицировать. Дополнительно определяли способность инфицированных клеток экспрессировать прокоагулянтные тканевые факторы (с помощью хромогенных субстратов), количественно оценивали адгезию тромбоцитов к клеткам, инфицированным хламидиями. Обнаружили, что типы Chl. pneumoniae, Chl. trachomatis тип H, и Chl. trachomatis L2/434/BU могут инфицировать человеческие эндотелиальные клетки вен и стимулировать экспрессию тканевого фактора, который достигает пика через 18 часов после инфицирования.
Адгезия тромбоцитов значительно повышалась , если эндотелиальные клетки инфицировались различными видами хламидий. Эти исследования, проведенные in vitro, предполагают возможный патогенный механизм, который может объяснить ассоциацию тромбообразования с инфекцией Chl.pneumoniae, включая патологическое увеличение тканевого фактора человеческими эндотелиальными клетками, которые усиливают локальное склеивание тромбоцитов. Влияние хламидийной инфекции на патогенез аутоиммунных заболеваний органов дыхания - вопрос во многом спорный. С одной стороны, были получены четкие доказательства роли инфекции Chl.pneumoniae в развитии астмы ( Szulakowski P, Pierzchala W ( 1998 ), Hahn DL, Dodge W, McDonald R ( 1991,1998 )), но многие исследователи сомневаются в справедливости данной гипотезы, что вполне объяснимо, учитывая достаточно широкое распространение данной инфекции во многих странах мира на сегодняшний день .
По мнению Hahn DL, McDonald R et al. ( 1998 ) Chl.pneumoniae может вызывать острые респираторные заболевания ( синуситы, бронхиты, пневмонию). Авторы считают, что острая респираторная инфекция Chl.pneumoniae может привести к развитию астмы. Хронический бронхит, острые респираторные заболевания Chl.pneumoniae у ранее не болевших, неастматических пациентов могут привести к хронической астме. Следовательно, пациенты с этой патологией должны быть исследованы на присутствие Chl.pneumoniae. Итак, Chl.pneumoniae является наиболее частой причиной острых и персистирующих инфекций респираторного тракта, может приводить к осложнениям в ивде отитов.( Falck G, Engstrand I, et al. (1998) .
Korman TM, Turnidge JD, Grayson ML et al.( 1997 ) описали пациента с инфекцией Ch.pneumoniae , у которого была обнаружена церебральная дисфункция, сопровождающаяся расстройством дыхания, которое пришлось поддерживать путем искусственной вентиляции легких. Chl.pneumoniae является важным респираторным патогеном с множеством клинических проявлений, включая неврологические синдромы, и довольно часто обнаруживаемую при менингоэнцефалитах и других неврологических осложнениях. Таким образом, следует обязательно включать обследование на хламидиоз при различных церебральных дисфункциях.
Может ли хламидийная инфекция быть связанной со злокачественным ростом? Согласно данным Anttila TI, Lehtinen T, Leinonen M, et al. ( 1998 ), это в достаточной степени вероятно, учитывая, что маркеры хронической инфекции Chl.pneumoniae ассоциированы с раком легких. Авторы данной работы исследовали взаимосвязь между хронической хламидийной инфекцией (Chl.pneumoniae и Chl.trachomatis) и злокачественными лимфомами у 72 пациентов с лимфомами . Они обнаружили высокую степень их корреляции в виде присутствия иммунных комплексов к Chl.pneumoniae у больных с неходжкинской лимфомой .
До сих пор не определены основные механизмы, лежащие в основе развития реактивных артритов, развивающихся после инфицирования хламидиями. Являются ли синовиоциты естественными клетками-хозяевами хламидий, служат ли резервуаром инфекции в организме? Каковы механизмы инициирования и развития аутоиммунных процессов в тканях суставов? По-видимому, в их основе лежат особенности организации генома хламидий, при которой вследствие длительного паразитического существования внутри клеток эукариотических хозяев, сложилась такая филогенетическая мозаика генов хламидий, при которой продукты генов, происходящих от эукаритов экспрессируются на поверхности внешней мембраны хламидий, что может играть определенную роль в нарушении механизмов нормальной иммунологической толерантности организма-хозяина и приводить к развитию иммунного ответа организма-хозяина против собственных антигенов. Феномен "молекулярной мимикрии" был описан в ряде работ, но получает все больше подтверждающих данных.
Braun J, Tuszewski M, et al ( 1997,1997 ) при исследовании методами ПЦР внутрисуставного присутствия ДНК 8 видов бактерий показали,что бактерии, возможно, играют критическую патогенетическую роль в развитии реактивного артрита и других форм спондилоартропатий, а также болезни Лайма. Однако, хотя и существуют доказательства локальной персистенции бактериальных антигенов внутри суставов, тем не менее до сих пор не существовало методов прямого определения жизнеспособных микробов в периферических суставах. В данной работе определяли ДНК отдельных видов бактерий в синовиальном материале методом ПЦР. Применение молекулярных технологий позволило одновременно определять 8 бактериальных геномов при артритах .
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
