90531 (590018), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Найдена ассоциация полиморфизма 1188А/С гена IL12В с туберкулезом. Установлено, что распределение генотипов и частота аллелей в группах больных и здоровых различаются. В выборке больных статистически значимо чаще встречаются гомозиготы по аллелю 1188С (р=0,035). В данном случае вероятность заболеть туберкулезом обладателей гомозиготного генотипа 1188С/С значимо выше, чем у индивидов с гомозиготным генотипом 1188А/А и гетерозиготным (OR=8,31, 95%CI:1,15–169,30, р=0,030) (табл. 12). Несмотря на отклонение распределения генотипов от ожидаемого при РХВ полиморфизма B/b гена VDR у больных туберкулезом, не показано отличий между больными и здоровыми.
Диагноз туберкулеза устанавливается на основании наличия у больного характерных жалоб, эпидемиологического анамнеза, анамнеза заболевания, клинических симптомов, характерных изменений в общем анализе крови и рентгенологической картины. Однако только при обнаружении микобактерий туберкулеза (МБТ) в мокроте диагноз туберкулеза можно считать верифицированным [Рабухин А.Е.,1976].
Учитывая это, при дальнейшем анализе из общей группы больных была выделена выборка пациентов с бактериовыделением (МБТ+) (n=234). При сравнении распределения генотипов и частот аллелей в группах больных лабораторно подтвержденным туберкулезом и контрольной, найдены статистически значимые отличия для полиморфизма 274С/Т гена NRAMP1, аллельного варианта +3953 А1/А2 гена IL1B, VNTR полиморфизма гена IL1RN и полиморфизма 1188А/С IL12В (табл. 13). Частота аллеля 274Т гена NRAMP1 была выше в группе больных (р=0,009). Показана протективная роль генотипа 274С/С (OR=0,53, 95%CI: 0,32– 0,88, р=0,012).
Таблица 12 Статистические показатели для сравнения частот аллелей и генотипов у больных туберкулезом и здоровых
| Ген | Полимор-физм | Гено-типы | Сравнение | OR (95%CI) | |
| Генотипов р | Аллелей р | ||||
| NRAMP1 | 469+14 G/C | GG GC CC | 0,393 | 0,229 | 0,74 (0,46–1,18) 1,32 (0,83–2,13) 1,48 (0,27–10,77) |
| D543N | DD DN | 0,283 | 0,377 | 1,66 (0,70–3,88) 0,56 (0,24–1,34) | |
| 1465-85 G/A | GG GA AA | 0,134 | 0,312 | 0,70 (0,45–1,08) 1,54 (0,99–2,41) 0,86 (0,42–1,76) | |
| 274C/T | CC CT TT | 0,009 | 0,020 | 0,54* (0,33–0,87) 1,66* (1,02–2,71) 2,80 (0,59–18,13) | |
| IL12B | 1188 A/C | AA AC CC | 0,035 | 0,044 | 0,72 (0,45–1,13) 1,12 (0,70–1,78) 8,31* (1,15–169,30) |
| VDR | B/b | BB Bb bb | 0,925 | 0,791 | 0,94 (0,51–1,76) 0,96 (0,60–1,54) 1,10 (0,64–1,91) |
| F/f | FF Ff ff | 0,705 | 0,469 | 1,20 (0,75–1,93) 0,89 (0,57–1,41) 0,88 (0,46–1,69) | |
| IL1B | +3953 A1/A2 | A1A1 A1A2 A2A2 | 0,108 | 0,036 | 0,70 (0,45–1,08) 1,21 (0,77–1,90) 2,32 (0,82–7,10) |
| IL1RN | VNTR | A1A1 A1A2 A2A2 | 0,030 | 0,023 | 0,57* (0,36–0,88) 2,10* (1,26–3,51) 0,97 (0,45–2,13) |
Примечание. р - достигнутый уровень значимости; OR – величина отношения шансов; (95%CI) - доверительный интервал для OR; * - р < 0,05
Таблица 13 Статистические показатели для сравнения частот аллелей и генотипов у больных лабораторно подтвержденным туберкулезом и здоровых
| Полимор-физм | Гено-тип | N | р | OR (95% СI) | Частота аллеля | р |
| NRAMP1 | ||||||
| 274С/Т | CC CT TT | 126 94 12 | 0,021 | 0,53* (0,32–0,88) 1,64* (0,99–2,73) 3,11 (0,64–20,47) | C=0,746 | 0,009 |
| IL12B | ||||||
| 1188 А/С | AA AC CC | 125 82 12 | 0,044 | 0,69 (0,43–1,11) 1,20 (0,74–1,94) 7,42* (0,99–154,58) | A=0,758 | 0,046 |
| IL1B | ||||||
| +3953 А1/А2 | A1A1 A1A2 A2A2 | 131 82 21 | 0,080 | 0,69 (0,44–1,09) 1,16 (0,73–1,87) 2,64 (0,91–8,21) | A1=0,735 | 0,036 |
| IL1RN | ||||||
| VNTR | A1A1 A1A2 A2A2 другие | 121 79 21 11 | 0,042 | 0,55* (0,35–0,87) 2,16* (1,28–3,68) 1,06 (0,48–2,38) - | А1=0,707 A2=0,267 A3=0,024 A4=0,002 | 0,029 |
Примечание. р - достигнутый уровень значимости; OR – величина отношения шансов; (95%CI) - доверительный интервал для OR; N – количество индивидов с определенным генотипом; *- p < 0,05
Рисковыми для туберкулеза оказались генотипы 274С/Т и 274Т/Т гена NRAMP1. Не найдено отличий в распределении частот генотипов +3953 А1/А2 полиморфизма гена IL1B, в то время как аллель А2 статистически значимо чаще встречался в группе больных лабораторно подтвержденным туберкулезом, чем в группе здоровых индивидов (р=0,036) (табл. 13). Ассоциация VNTR полиморфизма гена IL1RN, а имменно связь А2 аллеля с туберкулезом, прослеживается как в общей выборке больных, так и в группе пациентов с наличием МБТ в мокроте. При анализе результатов подсчета отношения шансов показана более высокая подверженность туберкулезу индивидов с генотипом А1/А2 (OR=2,16, 95%CI:1,28–3,68, p=0,003). Протективным эффектом обладал полиморфизм А1А1 гена IL1RN (OR=0,55).
Для полиморфизма 1188А/С гена IL12B выявлены различия между больными туберкулезом МБТ+ и здоровыми по частотам аллелей (р=0,046) и генотипов (р=0,044). У больных туберкулезом чаще, чем в контрольной группе регистрировался гомозиготный генотип 1188С/С, риск развития туберкулезного процесса у этих индивидов был в семь раз выше, чем у обладателей других генотипов этого полиморфизма.
Различают первичный туберкулез, который развивается в ранее не инфицированном МБТ организме, а также вторичный генез туберкулеза, когда заболевание возникает при повторном инфицировании. Микобактерии туберкулеза проникают в организм различными путями. При небольшом их количестве, слабой вирулентности и при достаточной устойчивости организма они могут не вызвать специфических изменений на месте внедрения, а также и при лимфо–гематогенном рассеивании. Возникает состояние латентного микробизма [Земскова З.С., Дорожкова И.Р., 1984]. В дальнейшем может развиться инфицирование МБТ, когда возбудитель находится в макроорганизме, но человек не заболевает туберкулезом. При других условиях в результате первичного заражения образуются туберкулезные очаги в том или ином органе (первичный туберкулез).
Если же на фоне инфицирования в организм дополнительно попадет новая порция вирулентных микобактерий, может развиться заболевание, которое будет иметь вторичный генез (вторичный туберкулез). Наличие факторов, приводящих к снижению общей и местной резистентности организма, таких как курение, сахарный диабет, кортикостероидная терапия, лечение цитостатиками, ВИЧ-инфицирование и другие, увеличит вероятность этого события. Также вторичный туберкулез может возникнуть в результате обострения перенесенного в прошлом первичного процесса.
Патогенетические механизмы первичных и вторичных форм туберкулеза разнятся. Поэтому различаются и клинические формы, характерные для этих двух групп. Если для первичного туберкулеза свойственно поражение лимфатических узлов средостения или мезентериальных и, как осложнение, легочной ткани (исключение составляет первичный туберкулезный комплекс, при котором первичный аффект формируется в легком), то при вторичном генезе туберкулеза, как правило, поражается легочная ткань.
В связи с этим фактом можно предположить, что резистентность макроорганизма к первичному и вторичному туберкулезу обусловлена разными факторами иммунитета, а значит, варианты генов, приводящие к предрасположенности к разным по генезу формам туберкулеза, также будут различаться. В ходе дальнейшего анализа больные туберкулезом были поделены на две группы в зависимости от того, на каком этапе симбиоза человека и микобактерии произошло заболевание. В выборку больных с первичным туберкулезом были отнесены пациенты, у которых выставили диагнозы: туберкулез внутригрудных лимфоузлов (n=36), первичный туберкулезный комплекс (n=3), гематогенно-диссеминированный туберкулез легких первичного периода (n=2), плеврит туберкулезной этиологии первичного периода (n=2). Сравнение частот аллелей и распределений генотипов в выборках больных первичным туберкулезом и контрольной показало наличие ассоциации с заболеванием полиморфизма 1465-85G/A гена NRAMP1: найдены статистически значимые различия частот аллелей (р=0,047) и генотипов (р=0,004) этого полиморфизма в группах больных и здоровых. У заболевших первичным туберкулезом чаще, чем в контрольной группе, встречался гетерозиготный генотип 1465-85G/A, риск заболевания у этих индивидов был три раза выше, чем у обладателей других генотипов этого полиморфизма (OR=3,16, 95%CI:1,47–6,86; р=0,002) (табл. 14). Показано, что генотип 1465-85G/G чаще регистрировался у здоровых индивидов (OR=0,33, 95%CI:0,15–0,73; р=0,005), таким образом, установлена его протективная роль в отношении первичного туберкулеза.
Таблица 14 Cтатистические показатели для сравнения частот аллелей и генотипов полиморфизма 1465-85 G/A гена NRAMP1 у больных туберкулезом первичного периода и здоровых
| Полиморфизм | Гено-тип | N | р | OR (95%CI) | Частота аллеля | р |
| 1465-85 G/A | GG GA AA | 12 27 4 | 0,004 | 0,33* (0,15–0,73) 3,16* (1,47–6,86) 0,82 (0,22–2,86) | G=0,593 | 0,047 |
Примечание. Обозначения см. табл. 13
Известно, что продукт гена Nramp1 у мышей участвует в процессе фагоцитоза, влияя на судьбу МБТ в макроорганизме. Кроме того, на мышах показано, что именно ранняя фаза инфекции с микобактериями туберкулеза штамма BCG находится под контролем гена Nramp1 [Scamene E. et al., 1980]. По всей видимости, дефект продукции или функции человеческого гомолога Nramp1 при первой встрече человека с микобактерией может способствовать возникновению заболевания. Тогда, как в организме инфицированного ранее индивида срабатывают механизмы иммунологической защиты, и мутации в гене, а следовательно и дефекты белка NRAMP1 не оказывают подобного влияния.
Ранее показано, что полиморфизм 1465-85G/A гена NRAMP1 оказывает предрасполагающую роль к инфильтративному туберкулезу у тувинцев [Рудко А.А., 2004]. Частота гомозигот А/А этого полиморфизма была практически в два раза выше у больных ТБ, чем у здоровых. Учитывая результаты исследования генетических основ подверженности к туберкулезу русских и тувинцев, можно отметить, что ген NRAMP1 оказывает влияние на предрасположенность к заболеванию, проявляя этническую специфичность.
Выборку больных с вторичным происхождением туберкулеза составили пациенты с установленным диагнозом инфильтративного туберкулеза легких (150 человек), диссеминированного туберкулеза легких (65 человек), очагового туберкулеза (27 человек), казеозной пневмонии (5 человек), впервые выявленного фиброзно–кавернозного туберкулеза легких (4 человека), туберкуломы (4 человека), туберкулеза почечной паренхимы (3 человека), туберкулеза бронха (2 человека), плеврита туберкулезной этиологии (1 человек). Всем больным диагноз туберкулеза был установлен впервые.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
