Диссертация (1174189), страница 3
Текст из файла (страница 3)
S100B экспрессируется сразличной интенсивностью во многих нейральных клетках нервной ткани,такихкакастроциты,дифференцированныеолигодендроциты,предшественники нервных клеток, питуициты, эпендимоциты и др. [Donatoet al., 2009]. В популяции нейронов ЦНС S100B обнаруживаетсяисключительно в мотонейронах [Süssmuth et al., 2010].В ЦНС белок S100 представлен димером (S100B), включающим двеS100B-субъединицы.
S100B экспрессируется и секретируется в основномастроцитами и клетками микроглии [Kabadi et al., 2014], он участвует вмолекулярном каскаде трансдукции сигнала, в регуляции энергетическогометаболизма клеток ЦНС, модулирует пролиферацию и дифференцировкунервных клеток, вовлечен в ряд иммунологических функций в ЦНС. S100B,взаимодействуя с другими белками, влияет на их активность, принимаетучастиеврегуляцииCa2+-гомеостаза,фосфорилированиябелков,транскрипции, сборки микротрубочек и промежуточных филаментов.,Выделяясь из астроцитов в межклеточное пространство, S100B способенвлиять на свои клетки-продуценты аутокринным способом и оказыватьпаракринное влияние на соседние нейроны [Kligman, 1985; Van Eldik, 1987;Winningham-Major, 1989].
Эффекты S100B на клетки-мишени зависят от егоконцентрации.Внаномолярныхконцентрацияхонявляетсянейротрофическим фактором, стимулируя рост аксонов [Kligman, 1985; VanEldik, 1987; Winningham-Major, 1989] и оказывая нейропротекторноедействие [Van Eldik, 1987; Barger, Van Eldik, 1995].
В микромолярныхконцентрациях S100B вызывает гибель астроцитов и нейронов путѐм15усиления экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота (iNOs) ипродукции оксида азота [Hu, 1996]. Эти эффекты позволяют рассматриватьS100B как цитокин, действующий в ЦНС, в том числе в ходекоммуникационных взаимодействий между астроцитами и микроглией[Mariggio, 1996]. S100B усиливает в мозге воспалительный ответ, оказываяпрямое влияние на макрофаги/микроглию.
Исследования in vitro на линииклеток BV-2 микроглии мыши показали, что избыточная экспрессия белкаS100B может привести к повышению уровня провоспалительных молекулTNFα, IL-1β, циклооксигеназы 2 (СОХ-2) и оксида азота и последующемуусилению воспалительного ответа [Bianchi et al., 2007, 2010]. На нокаутныхпогенуS100Bмышахпоказаноснижениеэкспрессиигеновпровоспалительных белков CCL22 и IL-1 [Niven et al., 2015].Черепно-мозговая травма приводит к увеличению уровня S100B вкрови и ликворе [Anderson et al., 2001]. Повышенный уровень этой молекулынаблюдаются также у пациентов с болезнью Альцгеймера [Cirillo et al., 2015;Ceschi et al., 2016], синдромом Дауна [Chen et al., 2014; Bajor et al., 2016] ирассеянным склерозом [Barateiro et al., 2016].
Белок S100B способенпрепятствовать развитию негативных проявлений окислительного стресса ипоследующихмолекулами.поврежденийЭтодействиеклеток,S100Bвызванныхпрооксидантнымипроявляетсяприбоковомамиотрофическом склерозе и отмечено в отношении мотонейронов. Однакоповышенный уровень экспрессии S100B может усиливать дегенерациюастроцитов [Migheli et al, 1999].
Высокая концентрация S100B приводит кмощной активации iNOs и, как следствие, к гибели нервных клеток [Hu,1997].Астроцитыспецифическимобразомреагируютнадействиеповреждающих факторов [Pekny et al., 2014; Wagner et al., 2013]. Насегодняшний день выявлены два основных варианта изменений со стороныастроцитов. Первый представляет собой астроглиоз и проявляется рядомскоординированных биосинтетических процессов, включающих изменения в16экспрессии генов, которые приводят к появлению реактивного фенотипаастроцитов.
Второй вариант, наоборот, связан с гибелью астроцитов илиизменениемихсущественныхфункций.Увеличиваютсяразмерыперикариона и длина отростков астроцитов [Wilhelmsson et al., 2006],активируется синтез ряда белков, таких как белки S100B [do Carmo Cunha etal., 2007], GFAP, виментин и нестин [Sakakibara et al., 2002; Sofroniew, 2005].При этом как ингибирование, так и индуцирование астроглиоза снижаетжизнеспособность нейронов, регенераторный потенциал нервной ткани иподавляет нейрогенез [Pekny et al., 2014; Ekdahl et al., 2009; Yu et al., 2012].Наиболее подробно астроглиоз изучен при ишемии головного мозга[Ouyang et al., 2014; Gulyaeva, 2015] и на различных моделях травмыспинного мозга [Karimi-Abdolrezaee et al., 2012; Chen et al., 2015; Brennan etal., 2015].
Реактивные астроциты формируются в коре головного мозга послеинсульта в течение 3-5 дней [Susarla et al., 2014]. Эти изменениядезорганизуют структуру ткани с образованием узких и компактныхбарьеров или с формированием густого сплетения глиальных волокон игипертрофированныхастроцитов,такназываемогоглиальногорубца[Sofroniew, Vinters, 2010; Shimada et al., 2011]. Глиальный рубец являетсянаиболее характерным показателем реактивного астроглиоза.
Формированиеглиального рубца сопровождается выраженной гипертрофией перикарионаастроцитов, и их отростков, взаимодействующих с другими типамиглиальных клеток, повышенной экспрессией генов GFAP и других белковпромежуточных филаментов, а также многочисленных молекул ингибиторовроста и регенерации аксонов [Sofroniew, Vinters, 2010]. Кроме того,формирование глиального рубца усиливает нейротоксичность, воспалениеили хроническую боль за счѐт повышения продукции провоспалительныхмолекул, таких как интерлейкины (IL-1, IL-1β, IL-6, IL-10), интерферон-γ(IFN-γ), трансформирующий фактор роста бета (TGFβ) [Suzumura et al.,2006], а также реактивных форм кислорода, включая оксид азота и другиебиоактивные молекуы [Sofroniew, 2014].17В условиях патологии, например, при инсульте в подостром периоде,астроциты синтезируют ряд нейропротекторов, таких как эритропоэтин,сосудистыйэндотелиальныйфакторроста(VEGF)иглиальныйнейротрофический фактор (GDNF), которые сдерживают ишемическоеповреждение нейронов и улучшают восстановление функции [Kitagawa et al.,1999; Zhang et al., 2000; Hermann et al., 2001; Harvey et al, 2003; Jelkmann,Wagner, 2004; Chavez et al., 2006].Измененияфункцииастроцитов,состояниеихцитоскелета,подвижность отростков, пролиферативную активность предшественниковсопровождают сдвиги в активности внутриклеточных сигнальных путей,ключевым из которых представляется каскад Rho/ROCK [Le Clainche, Carlier,2008; Mattila, Lappalainen, 2008; Lau et al., 2011; Sheean et al., 2013; O’Shea etal., 2015].
Он играет существенную роль в молекулярном механизме развитияреактивного астроглиоза при двигательных расстройствах и может бытьважен при гипогравитационном двигательном синдроме. Многочисленнымиисследованиями показано активирование сигнального пути Rho/ROCK приповреждении мозга. Так, при ишемическом инсульте в нейронах иастроцитахувеличиваетсяэкспрессиямалойГТФазыRhoиRho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) [Brabeck et al., 2003; Yano et al.,2008].Реактивныйастроглиозиформированиеглиальногорубцасопровождаются активацией этого сигнального пути в астроцитах, чтоприводит к перестройке актинового цитоскелета и объясняет изменениеформы астроцитов в этих условиях, которая обратима и восстанавливаетсяпри ингибировании ROCK [Murk et al., 2013].
Селективный ингибитор ROCKфасудил препятствует эффекту угнетения роста аксонов со стороныхондроитинсульфат протеогликанов (CSPG), выделяемых реактивнымиастроцитами,стимулируетпродукциюастроцитамиBDNFиколониестимулирующего фактора (G-CSF), а также экспрессию в нихглутаматного транспортера 1 (GLT-1/EAAT) [Ding et al., 2009; O’Shea et al.,2015]. На модели гипоксии in vitro показано, что фасудил снижает18экспрессию GFAP и, следовательно, проявления астроглиоза за счѐтингибирования ядерного фактора каппа B (NF-κB) [Kesherwani et al., 2014].Молекулярной мишенью ROCK служит онкосупрессор фосфатаза игомологтензина(PTEN),впервыеидентифицированныйвкачественегативного регулятора сигнального каскада фосфатидилинозитол-3 киназы(PI3K), контролирующего рост, метаболизм и выживание клеток. PTENявляется фосфатазой липидов и белков, т.е. обладает двойной субстратнойспецифичностью. PTEN переводит фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат вфосфатидилинозитол (4,5)-бифосфат.
Угнетение функции PTEN приводит кактивации Akt (протеинкиназы B) и еѐ эффекторов, что коррелирует сонкогенезом и многочисленными мозговыми расстройствами, такими какмакроцефалия,судороги,болезньЛермитте-Дуклоса(диспластическаяганглиоцитома мозжечка) и аутизм [Pun et al., 2012; Marchese et al., 2014;Hobert et al., 2014].
На модели хронической травмы периферического нервагиперэкспрессия гена PTEN в результате его доставки в спинной мозг припомощиаденовирусноговектора(Ad-PTEN)значительноослабляетактивацию микроглии и астроцитов и предотвращает нейропатическую боль[Нuang et al., 2015].Инактивация PTEN у мышей с использованием технологии Cre-loxсопровождается прогрессивным увеличением объѐма мозга и размерапериакариона нейронов и астроцитов [Fraser et al., 2004]. При этом PTENдефицитные астроциты проявляют более высокую пролиферативнуюактивность in vitro и аберрантную пролиферацию в мозге взрослых животныхinvivo.ПоказаноучастиеPTENвразбалансировкемеханизмовсинаптической пластичности и формирования памяти под действием бетаамилоида при болезни Альцгеймера [Knafo et al., 2016].Несмотря на то, что роль реактивных астроцитов традиционнорассматривается как проявление патологического процесса, во многихсовременных работах показано, что реактивный астроглиоз способствуетсохранности ткани при повреждении мозга [Pekny et al., 2014; Lukovic et al.,192015].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
