Диссертация (1174189), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Примикрогравитацииворганизменаблюдаютсяразличныеизменения,определяемые перераспределением жидких сред организма и элиминациигидростатического давления, механическим изменением структур тела игравитационно-зависимой деструкцией, а также снижением динамических истатических нагрузок на опорно-двигательный аппарат и изменениембиомеханикидвижений,сформированиемгипогравитационногодвигательного синдрома [Григорьев и др., 2004]. Показано, что двигательныйсиндром, обусловленный невесомостью и условиями, моделирующиими еѐэффекты,характеризуетсяизменениямивовсехзвеньяхопорно-двигательной системы [Григорьев и др., 2004; Kozlovskaya et al., 1988;Reschke et al., 1988; Edgerton et al., 1996; Kornilova et al., 2003]. Моторныйконтроль и мышцы претерпевают ряд изменений, таких как сенсорная имоторнаяатаксия,спинальнаягиперрефлексия,изменениестратегииуправления движениями, повышение тонуса мышц-сгибателей, снижениескоростно-силовых свойств, атония, атрофия, изменение количества быстрыхи медленных мышечных волокон [Шенкман и др., 2004, 2016; Vinogradova etal., 2002; Kozlovskaya et al., 2007].Морфофункциональные характеристики скелетной мышцы, такие какмышечная масса, экспрессия мышечно-спецефических белков и др.,находятся под нейротрофическим контролем, который реализуется спомощью нейрогенных молекул (нейрегулинов, NRG) [Meyer et al., 1997],которые представляют собой группу факторов роста из семейства EGF.
NRGопосредуют множество биологических эффектов, включая синтез и9встраивание холинорецепторов в скелетной мышце [Falls et al.,1993],стимуляциюросташванновскихклеток[Marchionnietal.,1993]иподдержание структур периферической нервной системы [Nave, Salzer, 2006;Mei, Xiong, 2008]. Перенос этих молекул осуществляется антерограднымаксонным транспортом от нейронов к мышцам. В постсинаптической мышцепоказаноприсутствиенейротрофиновBDNF,NT4идругихнейротрофических факторов, которые оказывают ретроградное влияние напресинаптическиймотонейроннейротрофическихфакторов[Garciaотetмышцыal.,к2010].Переносперикарионунейроновосуществляется в составе ретроградного аксонного транспорта.
Нарушениемолекулярныхвзаимодействийрассматриватькакоднуизвсистемевероятных«нейрон-мышца»причинможновозникновениягипогравитационного двигательного синдрома.Другим важным компонентом патогенеза мышечных расстройств,развивающихся при гипогравитации, может быть увеличение базальнойконцентрации Ca2+ в возбудимых структурах [Григорьев и др., 2004],приводящее к изменению экспрессии сократительных и регуляторных белкови лавинообразному ускорению протеолитических процессов, инициируемых,главным образом, Ca2+-зависимыми протеазами (кальпаинами).Развивающаясягиподинамиявневесомостиивусловиях,моделирующих еѐ на Земле, наряду с изменением скелетных мышечныхволокoн, приводит к снижению пластичности нервно-мышечных синапсов.
Уживотных, содержащихся в условиях ОРЗК, выявлены сдвиги спонтаннойквантовой секреции медиатора из двигательных нервных окончаний,иннервирующих волокна разного типа [Никольский и др., 2005]. Патогенезгипогравитационного двигательного синдрома может включать в себя нетолько изменения сократительного аппарата мышцы, но и нарушениемеханизмов регуляции и саморегуляции экзоцитоза медиатора. Снижениеактивностихолинацетилтрансферазыуменьшаетсинтезмедиатораиприводит к развитию характерных для гипогравитационного двигательного10синдромаизмененийсостороныскелетноймышцы.Приэтомвнутриаксонный синтез белка и антероградный аксонный транспорт такжемогут влиять на характер активности в нервной терминали [Исламов и др.,2007].
На модели ОРЗК показано, что изменения в скелетных мышцах несвязаны с гибелью нейронов или дегенерацией их отростков [Исламов и др.,2008]. При этом в мотонейронах наблюдается увеличение экспрессии белкатеплового шока HSP25 и в меньшей мере HSP70, что можно рассматривать вкачестве компенсаторной реакции, сдерживающей вступление этих клеток вапоптоз. В поясничном отделе спинного мозга мышей при ОРЗК в течение 30суток выявлены достоверные изменения экспрессии 38 генов, причем у 37 ихних экспрессия подавлялась и лишь у одного усиливалась [Исламов и др.,2011]. Происходило снижение экспрессии генов белков миелина, молекулцитоскелета, клеточной адгезии и внеклеточного матрикса.Несмотрянабольшоеколичествопубликаций,посвященныхпатогенезу гипогравитационного двигательного синдрома, представления одвигательныхнарушенияхвосновномсвязанысизменениемморфофункциональных характеристик скелетных мышц.
Можно полагать,что эти патологические сдвиги обусловлены изменением состояния нервнойткани, в особенности в спинном мозге. При ОРЗК установлены такиефункциональные изменения в поясничном отделе спинного мозга, какповышение рефлекторной возбудимости мотонейронов, снижение уровнеймРНК [Исламов и др., 2013б; Тяпкина и др., 2013], общего белка и другие,что указывает на вовлеченность мотонейронов в развитие симптомовгипогравитационного двигательного синдрома [Исламов и др., 2011; 2013а].Изменения морфофункционального состояния мотонейронов, наблюдаемыепри ОРЗК, дают основание предполагать, что их причиной могут быть сдвигив характере взаимодействий между нейронами и глией.
Поведение глии пригипогравитации и еѐ возможная роль в развитии гипогравитационногодвигательного синдрома остается неясной.112.2 Реакция глии при патологии спинного мозгаПатологические изменения нейронов и синапсов при травме спинногомозга, ишемии, нейропатической боли, нейродегенеративных заболеваниях, атакже при гипогравитационном двигательном синдроме достаточно хорошоизучены.Однакобольшинствоклетоквмозгепредставленонейроглиальными клетками. Нейроглия является гетерогенной популяциейневозбудимых клеток эктодермального (астроглия, олигодендроглия и NG2глия) и мезодермального/миелоидного (микроглия) происхождения исоставляет около 40 % объѐма ЦНС [Zuchero, Barres, 2015].
Количествоглиальных клеток в мозге в 50 раз больше количества нейронов [Zuchero,Barres, 2015]. Глиальные клетки находятся в тесном взаимодействии снейронами, и их общей функцией является поддержание гомеостаза в мозге,что оптимально сочетается с выполнением конкретных функций широкогоспектра по ведению «домашнего хозяйства» в ЦНС.Важность взаимодействия между нейронами и глией в нейрогенезе и взрелом мозге очевидна. Выявлена ключевая роль глии в патогенезе травмыспинного мозга, ишемии, нейропатической боли и нейродегенеративныхзаболеваний [Hossain et al., 2017]. При этом глия реагирует неоднозначно иможет участвовать как в защитных, так и в патологических реакциях.Представлено достаточно доказательств роли глии в поддержании гомеостазаи в защите мозга от повреждающих факторов.Определение роли глии в условиях ОРЗК и космического полѐта вспинном мозге представляется весьма актуальным вектором развитиянаучного знания для разработки стратегий сдерживания и лечениягипогравитационного двигательного синдрома.
При этом глиальная реакцияможет быть первичной и вторичной причиной патологических сдвигов вЦНС.2.2.1 АстроцитыАстроциты являются наиболее распространенными клетками в ЦНС(65% всех клеток). Цитоплазматическая мембрана астороцитов содержит12потенциалозависимыенатриевые(Na+)-и(Ca2+)-каналы,кальциевыеплотность которых недостаточна для генерации потенциалов действия.Функцииастроцитовразнообразны.Ониучаствуютвнейрогенезе,поддерживают гомеостаз в мозге, выполняют трофическую функцию,модулируют кровоток и синаптическую активность.Таблица 1.
Типы и маркеры астроцитов [http://biofile.ru/bio/9966.html]МаркерыПротоплазматическиеФиброзные(волокнистые)Радиальные-/++++Виментин--/++Нестин--+GLT-1(транспортѐрглутамата 1)GLAST(транспортѐрглутамата иаспартата)ГлутаминсинтетазаS100B++-/+-++-/++++-/+-++++Kir4.1 (АТФзависимыйкалиевый канал)Аквапорин 4+++-/+-/++?-+?---GFAPCD44(интегральныйклеточныйгликопротеин 44)CNP (2′,3′циклическийнуклеотид 3′фосфодиэстеразы)Астроциты также представляют собой опорный и разграничительныйкомпонент мозга.
Нарушение любой из перечисленных функций может13свидетельствоватьопатологииспинногои/илиголовногомозга.Астроцитарная глия разнообразно представлена в ЦНС, при этом у грызуновклетки различных типов экспрессируют различные белки (Таблица 1).Астроциты рассматриваются как полифункциональные элементы,участвующие практически по всех аспектах деятельности мозга приразвитии, нормальном функционировании и патологии. Полагают, что ониоказываютнейропротекторноедействиепринейродегенеративныхзаболеваниях, защищая нейроны от окислительного стресса [Li et al., 2008].Астроциты активируются в ответ на травму мозга, инфекции, воспаление иишемию [Barres, 2008; Sofroniew, 2010].
При этом формируются реактивныеастроциты, которые обладают как положительным, так и отрицательнымвоздействием на микроокружение [Anderson et al., 2016]. В качестведоказательства данной гипотезы в работе Liddelow S. et al. [2017] приишемии головного мозга были обнаружены два разных типа реактивныхастроцитов (A1 и A2). При этом астроциты типа A1 экспрессируют рядбелков, негативно влияющих на структуры синапсов в спинном мозге.Напротив, астроциты типа A2 экспрессируют нейротрофические факторы,стимулирующиенейрорегенерацию.Неисключено,чтопригипогравитационном двигательном синдроме в популяции реактивныхастроцитов также присутствуют эти два типа клеток.Реактивныеизмененийиастроцитыначинаютпретерпеваютэкспрессироватьрядморфологическихразнообразныемолекулы.Основными признаками активации астроцитов, независимо от еѐ причины,являются увеличение размера клетки, повышение числа и удлинениеотростков и, самое главное, усиление экспрессии глиального фибриллярногокислого белка (GFAP) [Sofroniew, 2009].
Повреждѐнные астроциты могуткритически повлиять на состояние нейронов [Jing et al., 2013].GFAP является представителем семейства белков промежуточныхфиламентов, наряду с виментином, нестином и др., которые участвуют ворганизации цитоскелета [Pekny, Pekna, 2004]. Однако GFAP присутствует не14во всей цитоплазме астроцитов. Данный белок полностью отсутствует втонких периферических отростках астроцитов новой коры и гиппокампа, втом числе и тех, которые вступают в контакт с синапсами. Поэтому виммуноцитохимических исследованиях, связанных с выявлением этогобелка, степень разветвлѐнности астроцитов легко недооценить.Другим маркером астроцитов, хотя и не строго специфичным,является белок S100B [Goncalves et al., 2008].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
