Автореферат (1155373), страница 4
Текст из файла (страница 4)
При этом ни наличие метильной группы в 5-ом положении фуранового ядра,19ни увеличение размера азацикла до 7-членного существенно не сказывается на положениитаутомерного равновесия.Для изомерной смеси 26б/29бА/29бБ на основании данных 2D 1H NOESY спектровбыла установлена относительная конфигурация атома углерода С-10b (рисунок 8). Так вспектре изомера 29бА наблюдается интенсивный кросс-пик между ключевыми протонами H10b/H-6a, отсутствующий в спектре изомера 29бБ.Рисунок 8. Данные ЯЭО для аддуктов 29бА / 29бБ.Также были выполнены динамические эксперименты ЯМР непосредственно в датчикеспектрометра для раскрытого изомера 27б в растворе C2D2Cl4, с постепенным увеличениемтемпературы. С течением времени наблюдалось появление и увеличение интегральнойинтенсивности сигналов протонов циклических изомеров29вА, 29вБ, при этоминтенсивность сигналов протонов раскрытой формы уменьшалась.
Составы реакционныхсмесей при различных температурах приведены в таблице 9.Таблица 9. Содержание изомеров 27б/29вА/29вБ в таутомерной смеси при различныхтемпературах.Изомер27б29вА29вБ30 °С1000080 °С85411140 °С71920140 °С, 8 ч551332MW, 230 °С, 11 бар,30 мин491635Условия5-Фурилпирролидон 26а, как при нагревании в ксилоле, так и в условияхмикроволновогооблучения°С,(230-25010-13бар)невступаетвреакциювнутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения (схема 19).
В спектрах ЯМР1Нреакционной смеси не удалось обнаружить даже следов ожидаемых аддуктов ДильсаАльдера 29aА, 29aБ. По-видимому, это связано с высоким стерическим напряжением,возникающим при аннелировании четырёх пятичленных циклов в продуктах реакции. NПропаргил-6-фурилпиперидоны28а,бвусловияхмикроволновогооблученияпритемпературах до 250 °С также оставались неизменными, что связано с меньшей активностьютройной связи в реакциях циклоприсоединения в сравнении с двойной.20Схема 19Для соединений 11aA, 15aA и 20зА были проведены биологические испытания3 наналичие цитотоксичности по отношению к линии клеток Vero и активности по отношению квозбудителю вируса оспы (осповакцина). Исследованные соединения показали низкуюцитотоксичность (CTD50 от 25 и >100 ммоль/мл), а также умеренную активность поотношению к осповакцине (IC50 0.04-0.11 ммоль/мл).3Автор выражает благодарность за проведение биологических испытаний с.н.с., к.х.н., Яровой О.И.
(НИОХ СОРАН)21Выводы1. Разработаны методы синтеза насыщенных α-фурилзамещённых азагетероциклов,базирующиеся на продуктах крупнотоннажного производства. Установлено влияние размерацикла на результат взаимодействия этих аминов с ангидридами α,β-непредельныхкарбоновых кислот.2. Показано, что α-фурилзамещённые циклические амины, имеющие шесть или более атомовв цикле, вступают в реакцию тандемного ацилирования/ внутримолекулярного [4+2]циклоприсоединения (IMDAF реакция) с ангидридами α,β-непредельных карбоновых кислотс образованием двух диастереомерных аддуктов Дильса-Альдера.3. Доказано, что продукты IMDAF реакции между α-фурилпирролидинами и малеиновымангидридом существуют в кристаллическом состоянии в циклической форме.
В их растворахустанавливаетсятаутомерноеравновесие,включающеекакциклическую(7,9а-эпоксипирроло[2,1-a]изоиндолы), так и открытую (N-малеинамидную) формы. Принагревании до 140 °С N-малеинамид 2-фурилпирролидина претерпевает неожиданную Z/Eизомеризацию малеинамидного фрагмента.4.α-Фурилазетидинподдействиеммалеиновогоангидридаподвергаетсялишьацилированию по атому азота.5.Привзаимодействии6-и7-членныхα-фурилзамещённыхазагетероцикловсаллилбромидом образуются аддукты IMDAF реакции – эпоксипиридо(азепино)[2,1a]изоиндолы.
Пятичленные азациклы в этих условиях лишь алкилируются по атому азота. NПропаргилпроизводные не способны к термической внутримолекулярной реакции ДильсаАльдера.Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:1. Flavien A. A. Toze, Dmitry S. Poplevin, Fedor I. Zubkov, Eugeniya V. Nikitina, Ciara Porras,Victor N. Khrustalev. Crystal structure of methyl (3RS, 4SR, 4aRS, 11aRS, 11bSR)-5-oxo3,4,4a,5,7,8,9,10,11,11a-decahydro-3,11b-epoxyazepino[2,1-a]isoindole-4-carboxylate//ActaCryst. – 2015 – V. 71 – P.
729-730.2. Dmitry S. Poplevin, Fedor I. Zubkov, Pavel V. Dorovatovskii, Yan V. Zubavichus, Victor N.Khrustalev. Crystal structures of the two epimers from the unusual thermal C6-epimerization of 5oxo-1,2,3,5,5a,6,7,9b-octahydro-7,9a-epoxypyrrolo[2,1-a]isoindole-6-carboxylicacid,5a(RS),6(SR),7(RS),9a(SR),9b(SR) and 5a(RS),6(RS),7(RS),9a(SR),9b(SR) // Acta Cryst. – 2016 – V.72 – P. 1429-1433.223. Д. С. Поплевин, Ф. И. Зубков. Влияние размера цикла на возможность IMDAF реакции вряду 2-фурилпергидроазагетероциклов.
// Тезисы докладов III Международной научнойконференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Пятигорск, 1721 сентября 2013, С. 311.4. Д. С. Поплевин, Ф. И. Зубков, И. Б. Митео. Синтез изоиндолов, аннелированных сосредними азагетероциклами. // Тезисы докладов VI Молодёжной конференции ИОХ РАН,Москва, 16-17 апреля 2014, С. 259.5. Д. С. Поплевин, Ф. И. Зубков, И. Б. Митео, Е. В. Романенко. Изучение IMDAF реакции напримере взаимодействия 2-фурилпергидроазагетероциклов с некоторыми диенофилами.
//Тезисы докладов III Всероссийской научной конференции (с международным участием)«Успехи синтеза и комплексообразования». Москва, 21-25 апреля 2014, С. 260.6. Д. С. Поплевин, И. Митео, Ф. И. Зубков, М. С. Кузнецова. Взаимодействие αфурилзамещённых аминов с производными непредельных карбоновых кислот. // Тезисыдокладов I Всероссийской молодёжной школы-конференции (с международным участием)«Успехи синтеза и комплексообразования». Москва, 25-28 апреля 2016, С. 169.7. Poplevin D., Miteo Y., Zubkov F., Tilve S.
Peculiarity of the Interaction of 2-Furylpyrrolidinewith Maleic Anhydride. // Book of abstracts of Dombay Organic Conference Cluster DOCC-2016,Dombay, Russia, 29 May - 03 June 2016, P. 231.8. Poplevin D.S., Kuznetsova M.S., Kletskov A.V., Zubkov F.I. Interaction of α-furyllactams withallyl bromide. // Book of abstracts of The Fourth International Scientific Conference “Advances inSynthesis and Complexing”, Moscow, 24-28 April 2017, P.193.23Поплевин Дмитрий Сергеевич (Россия)Эпоксиизоиндоло[1,2-a]азациклоалканы. Синтез и трансформации.В работе разработан метод синтеза α-фурилзамещённых циклических аминов,базирующийсянапоследовательномэлектрохимическомметоксилировании/нуклеофильном замещении метоксигруппы. Изучено влияние размера цикла на результаттандемнойреакцииацилирования(алкилирования)/внутримолекулярного[4+2]циклоприсоединения (IMDAF реакция) этих фурфуриламинов с малеиновым ангидридом,акрилоилхлоридом, кротонилхлоридом, аллилбромидом и пропаргилбромидом.
На примеревзаимодействия α-фурилпирролидина с малеиновым ангидридом показана обратимостьреакцииДильса-Альдера.Синтезированширокийспектр3,6а-эпоксиизоиндолов,аннелированных с другими гетероциклами.Poplevin Dmitry Sergeevich (Russia)Epoxyisoindolo[1,2-a]azacycloalkanes. Synthesis and transformation.In the synthesis method developed α-furilzameschonnyh cyclic amine based on sequentialelectrochemical methoxylation / nucleophilic substitution of the methoxy group.
The effect of loopsize on the result of tandem acylation reaction (alkylation) / intramolecular [4 + 2] cycloaddition(IMDAF reaction) of furfurylamine with maleic anhydride, acryloyl chloride, krotonilhloridom,allyl bromide and propargyl bromide. An example of the interaction of α-furylpyrrolidine withmaleic anhydride shows the reversibility of the Diels-Alder reaction.
A wide spectrum of 3,6aepoxyisoindoles synthesized, annelated with other heterocycles.24.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
