Автореферат (1155373), страница 3
Текст из файла (страница 3)
схему 7)эндо-ориентацией карбоксильной группы (схема 9).Схема 912При растворении образца 15аА наблюдается ретро-реакция Дильса-Альдера иобразование двух открытых форм 16аА и 16аБ. Данные спектров ЯМР 1Н позволилиустановить не только пространственную ориентацию карбоксильной группы в продуктахреакции, но и соотношение таутомеров в смеси. На схеме 9 приведено относительноесодержание компонентов в ~ 5 %-ом растворе DMSO-d6 при 25 °С.Предположительно, механизм реакции изомеризации малеимидного фрагмента вротамерах 14a включает автопротонирование кратной связи, образование альтернативныхкарбокатионов 17 и их последующее депротонирование, в результате чего образуется болеетермодинамически выгодный транс-изомер 16а (схема 10).
Далее, изомер 16a вступает вовнутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера, приводящую к аддукту 15aA.Схема 10Трансоидная конфигурация малеимидного фрагмента в ротамерах 16аА и 16аБ былаустановлена на основании КССВ вицинальных протонов при двойной связи. В спектре ЯМР1Н соединений 16а 3J = 15.8 Гц, в то время как в изомерных им соединениях 14a та же КССВсоставляет лишь 3J = 12.1 Гц.Тот факт, что в кристаллической фазе вещества 11аА и 15аА представляют собойтолько циклические формы, было доказано двумя методами: во-первых, игольчатыекристаллы соединений 11аА и 15аА, легко получаемые кристаллизацией из смесиэтилацетат/этанол, оказались пригодными для рентгеноструктурного анализа (рисунок 5).Рисунок 5.
Молекулярная структура кислот 11аА и 15аА.13Во-вторых – с помощью динамических экспериментов ЯМР непосредственно вдатчике спектрометра. Кристаллическое соединение 15аА растворяли в DMSO-d6 прикомнатной температуре и сразу же записывали спектры ЯМР 1Н. С течением временинаблюдалось появление и увеличение интегральной интенсивности сигналов протоновраскрытых ротамеров 16аА, 16аБ, при этом интенсивность сигналов циклической формыуменьшалась. Динамическое равновесие достигалось через сутки после растворения образца(таблица 5).Таблица 5.
Изменение процентного содержания изомеров при растворении аддукта15аА в ДМСО.Изомер15аА16аА16аБВремя2 минуты1 час4 часа1 сутки4 суток1009789686801412120272020В отличии от рассмотренных выше аминов 5, α-фурилазетидин 5к реагирует смалеиновым ангидридом только с образованием ротамеров амидов 18А,Б (схема 11).Вероятно, геометрия и высокое напряжение валентных углов в теоретически ожидаемыхтетрациклических аддуктах делают невозможным протекание внутримолекулярного [4+2]циклоприсоединения даже при нагревании до 200 °С в условиях микроволнового облучения.Реакционные смеси при этом сильно осмоляются.Схема 11142.3.Взаимодействиециклическихα-фуриламиновсакрилоилхлоридом,циннамоилхлоридом и аллилбромидом.Длярасширениясинтетическогопотенциалаобсуждаемойреакции,помимомалеинового ангидрида в качестве диенофилов в IMDAF реакции, нами был испытан ряддругих ангидридов непредельных карбоновых кислот.Поддействиемакрилоилхлоридаамины5б-г,е-зпретерпевалипревращения,аналогичные изображённым на схеме 9.
Акрилоилхлорид является более слабымдиенофилом по сравнению с малеиновым ангидридом, поэтому реакция тандемного Nацилирования/внутримолекулярного[4+2]циклоприсоединенияпроводиласьпринагревании. В таких условиях фурфуриламины 5б-г,е-з взаимодействуют с избыткомхлорангидрида акриловой кислоты с образованием продуктов 19 с удовлетворительнымвыходом (схема 12). Последние, как правило, выделялись в виде смеси диастереомеров 19Аи 19Б с преобладанием первого (таблица 6).Схема 12Таблица 6. Соотношение и выход продуктов 19.Соединение19бA,Б19вA,Б19гA,Б19еA,Б19жA,Б19зA,БRHHНMeMеMeXCH2(CH2)2OCH2(CH2)2OСуммарный выход, %374471424471Соотношение, А:Б53:4759:4192:9100:077:23100:0В двух случаях, 19е и 19з, был выделен исключительно изомер серии А. Вероятно, вэтих реакциях хуже кристаллизующийся минорный изомер Б был потерян в процессеобработки реакционной смеси и хроматографического разделения сложной смеси продуктов.Конфигурация узлового протона H-11a в изомерах 19вA / 19вБ была установлена наосновании данных NOESY 1H ЯМР спектров (рисунок 6).
В спектре основного изомера 19вA(X = (CH2)2) наблюдается кросс-пик между ключевыми протонами H-11a/H-4a. В спектреминорного изомера 19вБ кросс-пик между ключевыми протонами отсутствует.15Рисунок 6. Данные ЯЭО для аддуктов 19вA / 19вБ.В спектрах ЯМР 1Н других аддуктов 19 наблюдается примерно такая же разница междухимическимисдвигамипротонов. По аналогиис аддуктамициклоприсоединениямалеинового ангидрида 11 (схема 4), отнесение изомеров 19б-г,е-з к А или Б рядупроводилось на основании величины химического сдвига узлового протона N-CH. В ряду Аон находится в интервале 3.40-3.69 м.
д., а в ряду Б при 3.84-4.94 м. д.Экспериментально установлено, что взаимодействие 2-фурилпирролидинов 5a,e сакрилоилхлоридом, в описанных на схеме 12 условиях, приводит лишь к образованиюмногокомпонентной смеси, из которой не удаётся выделить даже продукты N-ацилирования.Реакция аминов 5е,з с хлорангидридом коричной кислоты протекает с образованиемдвух диастереомеров 20еА и 20еБ в случае пиперидинового кольца и единственного изомера20зА в случае производного морфолина (схема 13).Схема 13Таблица 7.
Суммарный выход и соотношение изомеров аддуктов 20.Соединение20еA,Б20зA,БXCH2OСуммарный выход, %3435Соотношение, А:Б74:26100:0Молекулярная структура аддукта 20зА была однозначно установлена методом РСА(рисунок 7), что позволило произвести отнесение изомеров 20е,з к А или Б ряду наосновании данных ЯМР 1Н.16Рисунок 7. Молекулярная структура соединения 20зА.Как и в случае с малеиновым ангидридом (см. схему 4), ацилирование 2фурилпирролидина 5д хлорангидридом коричной кислоты протекает с образованием амида20д, который в растворе представляет из себя смесь амидных ротамеров 20дA и 20дБ всоотношении 72:28 (CDCl3, 25 °C).
Отнесение ротамеров к ряду А или Б так же проводилосьна основе эксперимента NOE. Так, в спектре ротамера Б наблюдался кросс-пик между однимиз протонов циннамоильного фрагмента и протоном H-3 фуранового цикла, а в спектре 20дАаналогичный кросс-пик отсутствовал (схема 14). Продуктов внутримолекулярного [4+2]циклоприсоединения в реакционных смесях обнаружить не удалось даже после ихмногочасового нагревания в диапазоне температур 140-250 °С.Схема 14Реакция шестичленных аминов 5е,з с гораздо менее диенофильным аллилбромидомпротекает с образованием лишь продуктов N-алкилирования 21е,з (схема 15).Схема 15Кипячение полученных N-аллилпроизводных 21 в о-ксилоле вплоть до температуры270 °С с использованием микроволновой активации не приводит к ожидаемойвнутримолекулярной циклизации.172.4.
Синтез фурилзамещённых лактамов и их взаимодействие с аллилбромидом ипропаргилбромидом.Ещё одним объектом для исследования зависимости набора продуктов IMDAF реакцииот величины кольца азацикла являются простейшие промышленно доступные лактамы. Так,напримеревзаимодействияα-фурилзамещённыхлактамовсаллилбромидомипропаргилбромидом нами было продолжено изучение влияния размера цикла на результатвнутримолекулярной реакции Дильса-Альдера.Исходными соединениями являлись γ-бутиролактам 22а, δ-валеролактам 22б и εкапролактам 22в, электролитическое метоксилирование которых на графитовых электродахприводит к образованию производных 23а-в (схема 16). Хлорная кислота оказаласьнаилучшим катализатором для их взаимодействия с фураном или сильваном.
При этомудалось получить целевые α-фурилзамещённые лактамы 24а,б и 25а-в с приемлемымвыходом.Схема 16Алкилирование лактамов 24а,б и 25б,в аллилбромидом и пропаргилбромидомпроводилось по стандартной методике в ДМСО в присутствии гидроксида калия прикомнатной температуре (схема 17).Схема 1718Полученные таким образом алкенилфураны были испытаны нами в реакциитермического внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения. В качестве модельногосоединения для отработки условий IMDAF реакции был выбран 1-аллил-6-(фурил2)пиперидон-1 (26б, схема 18). После его кипячения в о-ксилоле в течение 5 ч по даннымЯМР 1Н образуется смесь ациклической формы 26б и двух циклических изомеров 29бА/29бБв соотношении 41/30/29 соответственно.
Более продолжительное (12 ч) кипячение этойсмеси в о-ксилоле не приводит к существенному изменению таутомерного состава, однакосопровождается постепенным накоплением неидентифицированных продуктов полимерногостроения. Нагревание пиперидона 26б в условиях микроволнового излучения (230 °С, 10-11бар, 30 мин) смещает равновесие в сторону циклических форм 29бА/29бБ. Их суммарноесодержание при этом повышается до 81%, против 40%, образующихся в ксилоле (таблица 8).Таким образом, равновесное состояние реакционных смесей достигается быстрее вмикроволновом реакторе и все последующие эксперименты проводились в нём.Схема 18Таблица 8. Условия синтеза и соотношение продуктов 26, 27, 29.Исходное соединениеХRУсловия26а-Ho-Me2C6H41MW226б-CH2-Нo-Me2C6H41MW2Соотношение изомеров (%)26а/29aА/29aБ100/0/0100/0/026б/29бА/29бБ41/30/2919/21/60MW2C2D2Cl43C2D2Cl4427б/29вА/29вБ49/16/3585/4/1155/13/32MW227в/29гА/29гБ49/14/3527б-CH2-Me27в-(CH2)2-Me1Кипячение в о-ксилоле, 5 ч.Микроволновое облучение в MeCN, 230 °C, 10–11 бар, 30 мин.3Нагревание в ампуле ЯМР в 1,2-дидейтеро-1,1,2,2-тетрахлорэтане при 80 °С в течении 5 мин.4Нагревание в ампуле ЯМР в 1,2-дидейтеро-1,1,2,2-тетрахлорэтане при 140 °С в течении 8 ч.2Воздействие на N-аллилпроизводные 27б и 27в микроволновым излучением ваналогичных условиях также приводит к равновесным смесям продуктов 27б/29вА/29вБ и27в/29гА/29гБ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
