Автореферат (1155373), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Защита атома азотав соединениях 1 осуществлялась при помощи метилхлорформиата или этилхлорформиата вприсутствии основания. Электролиз азациклов 2 проводился на угольных электродах вметаноле при различном напряжении (20-30 В) и силе тока (0.7-1.3 A) в присутствиифонового электролита - тетрабутиламмоний пара-толуолсульфоната. В качестве субстратов вреакции электрофильного замещения метоксигруппы в амидоэфирах 3 были выбранынаиболее доступные фуран и сильван, в качестве катализатора использовали п-ТСК.Удаление защитной группы с атома азота в карбаматах 4a-з проводили в условияхщелочного гидролиза.Вотличиеот5-7-членныхполностьюнасыщенныхазациклоалканов,ихвосьмичленный аналог - азоцин 7, является дорогостоящим препаратом, и был синтезирован6нами исходя из циклогептанона 6.
Его дальнейшие трансформации осуществлялись по схеме2, и в конечном итоге приводили к целевому пергидро-2-(фур-2-ил)азоцину 5и.Схема 2Синтез 2-фурилазетидина 5к был основан на превращениях азетидинона 8 (схема 3).Схема 3Электрохимическое окисление β-лактама 8 и последующее алкилирование фураномамидоэфира9позволилиполучитьα-фурилазетидинон10.Еговосстановлениеалюмогидридом лития даёт целевой α-фурилазетидин 5к.2.Реакция α-фурилзамещённых циклических аминов с малеиновым ангидридом.Набор полученных насыщенных азагетероциклов 5, имеющих фурфуриламиновыйфрагмент, был использован нами в качестве модельных объектов в IMDAF реакции. Вкачестве диенофила для исследования особенностей процесса был выбран доступный иреакционноспособный в реакциях Дильса-Альдера малеиновый ангидрид.Амины 5б-г,е-и легко вступают в реакцию с малеиновым ангидридом при комнатнойтемпературе с образованием смесей диастереомерных аддуктов 11А и 11Б (схема 4).
Реакцияпротекает через первоначальное ацилирование атома азота с образованием промежуточныхмалеинамидов типа А и Б, а спонтанная внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера пофурановому кольцу (экзо-[4+2] циклоприсоединение) завершает процесс. Реакция проста вэкспериментальном оформлении: после смешивания реагентов аддукты типа 11, как правило,кристаллизуются из реакционных смесей в течение суток (таблица 1).7Схема 4Таблица 1. Продукты 11, соотношение и выходы.Продукт11бA,БRHXCH2Общий выход, %87Соотношение, А:Б81:1911вА,БH(CH2)25360:4011гА,БHO8974:2611еА,БMeCH24754:4611жA,БМе(CH2)26338:6211зА,БMeO7078:2211иА,БH(CH2)37268:32На основании анализа реакционных смесей методом ЯМР 1Н установлено, что впроцессереакцииобразуютсясмесидиастереомеров11б-г,е-иАи11б-г,е-иБссоответственно транс- и цис-расположением эпоксидного мостика относительно метиновогопротона N-CH.
Соотношение изомеров 11А/11Б находится в диапазоне от 81/19 до 38/62.Как правило, изомер А преобладает.Для изомерной смеси 11бA,Б, с наибольшим соотношением изомеров, на основанииданных 2D 1H NOESY спектров были установлены конфигурации узлового протона 10b(рисунок 2). При этом эксперимент ЯЭО оказалось нагляднее проводить для смеси изомеров,нежели для индивидуальных веществ. Так в спектре основного изомера 11бА наблюдаетсяинтенсивный кросс-пик между ключевыми протонами H-10b/H-6b, а в спектре изомера 11бБ –нет (рисунок 2).8Рисунок 2.
ЯЭО между протонами Н-10b и Н-6b в аддуктах 11б. 1Отнесение изомеров 11б-г,е-и к А или Б ряду проводилось на основании величиныхимического сдвига узлового протона N-CH группы. Так в ряду А он находится в интервале3.86-4.28 м. д., а в ряду Б при 3.49-3.66 м. д. (см. также данные РСА, рисунок 3).Учитывая обратимость реакции внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения, сцелью повышения диастереоселективности IMDAF реакции, нами были предприняты попыткиварьирования температуры синтеза. Кипячение в бензоле аминов 5б-г,е,з с эквимолярнымколичеством малеинового ангидрида в течение 5 ч привело к изменению соотношенияизомерного состава (таблица 2).
Но при этом оказалось трудно сделать какие-либо выводы овлиянии температуры на соотношение изомеров. В некоторых случаях содержание изомера Ауменьшается, в других – возрастает.Таблица 2. Соотношение и выходы аддуктов 11.СоединениеRXОбщий выход, %Соотношение, А:Б при 20 °ССоотношение, А:Б при 80 °С11бA,БHCH27281:1962:3811вА,БH(CH2)26160:4089:1111гА,БHO7674:2683:1711еА,БMeCH25354:4682:1811зА,БMeO6478:2267:33Повышение температуры синтеза до 140 °С (IMDAF реакцию осуществляли в оксилоле) приводило к значительному осмолению реакционных смесей и резкому падениювыходов целевых карбоновых кислот 11.Аддукты 11б-г,е-иА и 11б-г,е-иБ представляют собой белые аморфные порошки,растворимые лишь в ДМСО и ДМФА при нагревании.
Попытки получить из нихмонокристаллы, пригодные для анализа методом РСА, не увенчались успехом. Напротив,метиловые эфиры 12 прекрасно кристаллизуются из метанола (схема 5, таблица 3).1Автор выражает благодарность к.х.н. Новикову Р.А. (ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН) и ЦКП (НОЦ) РУДН запроведение двумерных и динамических экспериментов ЯМР.9Схема 5Таблица 3. Соотношение и выходы соединений 12.Эфир12бА,Б12вА,БДробнойОбщий выход, (%)8275ХСН2(СН2)2кристаллизациейдиастереомерныхСоотношение, А:Б38:6242:58эфиров12вА,Ббылвыделениндивидуальный изомер 12вБ, на основании данных РСА которого, была однозначноустановленапространственнаяконфигурацияпротонаН-11а,идоказано егоцис-расположение относительно 8,11b-эпоксидного мостика (рисунок 3).
Учитывая близостьхимических сдвигов протонов в спектрах ЯМР 1Н кислот 11вА,Б и их эфиров 12вА,Б, можнос уверенность говорить об идентичности молекулярного строения эфира 12вБ и исходнойкислоты 11вБ.Рисунок 3. Молекулярная структура соединения 12вБ.2Для демонстрации синтетических возможностей аддуктов 11, нами была проведенаароматизацияоксабициклогептеновогоИспользованиекислотныхкольцакатализатороввдлядиастереомерныхреакциисмесях11б-гА,Б.раскрытия/ароматизации7-оксабицикло[2.2.1]гептенового фрагмента приводило к полимеризации реакционных смесей.Удовлетворительных выходов продуктов 13 удалось добиться лишь в 30%-ном водномрастворе щёлочи (схема 6). При этом было установлено, что ни при кислотном, ни приосновном катализе не удаётся ароматизировать кислоты 11е-зА,Б, содержащие метильнуюгруппувоснованиикислородногомостика.Изэтихисходныхмногокомпонентные смеси продуктов.2Автор выражает благодарность за проведение РСА д.х.н., профессору Хрусталеву В.Н.
(РУДН)10образуютсяСхема 6α-Фурилпирролидины 5а,д в IMDAF реакции ведут себя не так однозначно, как ихшестичленные гомологи (схема 7). Взаимодействие аминов 5а,е с малеиновым ангидридомпри комнатной температуре в дихлорметане приводит к образованию аддуктов, которыекристаллизуются из реакционной смеси в виде диастереомеров 11аА и 11дА (доказанометодом РСА, см. далее рисунок 4).Схема 7Таблица 4. Соотношение изомеров продуктов 11 и 14.R=HМольное соотношение, %R = MeМольное соотношение, %11aA6011дA3014aA2014дA3314aБ2014дБ37Из данных ЯМР 1Н-спектроскопии аддуктов 11а,д в DMSO-d6 было установленоприсутствие трёх наборов сигналов. Детальный анализ данных ЯМР позволил заключить,что в растворе данных кислот устанавливается таутомерное равновесие между циклическойформой 11А и двумя раскрытыми формами 14А и 14Б (схема 7).
Последние две формыявляются Z,E-ротамерами по расположению амидной карбонильной группы и фурановогокольца относительно экзоциклической связи С-N. Заторможенное вращение вокруг амиднойсвязи N-C в этих случаях является настолько медленным в шкале времени ЯМР, что сигналыобоих ротамеров хорошо разрешаются в спектрах. Существование кольчато-цепной11таутомерии в растворах аддуктов 11, по-видимому, связано с высоким напряжением,возникающим при образовании тетрациклической системы 11, состоящей из четырёхконденсированных пятичленных циклов.Соотношение и конфигурация ротамеров 14А и 14Б были установлены на основанииNOESY 1Н-1Н спектров ЯМР таутомерной смеси. Так, в спектре ротамера 14А наблюдаетсякросс-пик между протоном Н-2 малеимидного фрагмента (δ 6.68-6.45 м.
д.) и протоном Н-3фуранового заместителя (δ 6.09-5.94 м. д.), который отсутствует в спектре ротамера 14Б(рисунок 4).Рисунок 4. Данные ЯЭО в ротамерах 14дА и 14дБ.Для выяснения влияния температуры на положение равновесия ретро-реакции ДильсаАльдера 11 ⇄ 14 нами, на примере взаимодействия амина 5а с малеиновым ангидридом,была проведена аналогичная IMDAF реакция в кипящем о-ксилоле. При этом былиполучены неожиданные результаты (схема 8).Схема 8После 4-х часового нагревания эквимолярных количеств пирролидина 5а ималеинового ангидрида при 140 °С из реакционной смеси кристаллизуется единственныйпродукт 15аА, который отличается от диастереомерного ему аддукта 11аА (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
