Диссертация (1151487), страница 9
Текст из файла (страница 9)
et al.,501974; Ando A. et al., 1990). Ряд авторов указывали на сродство галлия клактоферринуещедодостиженияочаговвоспаления,чтоозначаетпервоочередное накопление галлия в лейкоцитах, а затем совместно ввоспалении (Weiner R.E. et al., 1981; Bernstein L.R., 1998; Love C., Palestro C.J.,2004).В силу образования комплексов металл-белок логично обнаружениегаллия в малых количествах в грудном молоке, слезах, слизистых носоглотки,селезёнке, печени и других областях с высокой экспрессией трансферриновыхрецепторов и ферритина. Галлий также аккумулируется в местах остеогеннойактивности и костной резорбции, часто характерных для опухолевых процессов(Weiner R.E., 1996).Вместе с тем достаточное связывание 67Ga с белками крови приводит к еемедленному клиренсу от радиоактивности и соответственно более длительномупериоду накопления в патологических очагах (Tsan M.F., 1985).
Следствиемтакого поведения является низкое отношение концентрации радионуклида вочаге воспаления к его концентрации в циркулирующей крови в первые часыпослевведения,чтоприводиткнеблагоприятнымпоследствиям:необходимость откладывания процедуры сканирования (на 24–72 ч) из-занецелесообразностиполучения«нечитаемых»инеинформативныхсцинтиграмм в первые часы после введения; в свою очередь длительныйпериод ожидания сканирования лишает возможности оценки биораспределенияи выведения препарата в невизуализируемых в первые часы органах(кишечник, легкие, сердце, почки); длительный период циркуляции в кровибольшого количества галлия-67 приводит к получению пациентом высокихлучевыхнагрузок,темсамымснижая«эффективность/безопасность» препарата (Weiner R., 1990).показатель51Рисунок 16.
Сцинтиграммы, полученные через 0, 2, 4, 6, 24 ч, после введения 67Ga-цитратакролику с моделью легочного аспергиллеза (указан стрелкой), (заимствовано из van EerdJ.E.M., Rennen H.J.J. et al., 2004).68Ga-цитратидругиеGa-меченные68радиофармацевтическиепрепаратыРФПдляПЭТ-визуализациизачастуюимеютвсвоемсоставерадионуклиды с дорогостоящим циклотронным способом получения (11C, 13N,18F, 64Cu, 89Zr и др.). Однако развитие и распространение ПЭТ-центров в Россиии за рубежом, с одной стороны, и нехватка циклотронов в медицинскихучреждениях с их дорогостоящей эксплуатацией, с другой стороны,подталкивают ученых и клиницистов к использованию более дешевых идоступных генераторных радионуклидов, одним из которых является изотопгаллия68Ga, получаемый из генератора68Ge/68Ga (Yano Y., Anger H.O., 1964;Кодина Г.Е., 1998; Fani M.
et al., 2008; Rösch F., 2012).68Ga распадается путем электронного захвата (ЭЗ) (10 %) и испусканияпозитронов(90%,Еβ+ = 1900 кэВ).Распадсопровождаетсяэмиссиейаннигиляционных γ-квантов (Еγ = 511 кэВ, выход 180 %) и γ-квантов сэнергией Еγ = 1077,4 кэВ (выход 2,93 %). Радионуклид получают на местеприменения элюированием генератора 68Ge/68Ga.Одним из перспективных препаратов для ПЭТ-визуализации воспаленийявляется68Ga-цитрат – аналог67Ga-цитрата. Однако описанные вышенедостатки, связанные с чрезмерной аффинностью галлия к железосодержащимбелкам крови, исключают возможность применения короткоживущего изотопа(T½ (68Ga) = 67,7 мин).52Поэтому важной задачей является повышение уровня накопления68Ga-цитрата в пораженном органе или ткани по отношению к здоровой ткани икрови.
Одним из путей решения этой задачи предполагается введениедополнительных химических агентов, которые будут конкурировать срадиоактивным галлием в присоединении к трансферрину крови и нарецепторахтканей,такимобразом,освобождаябольшоеколичествосвободного радиоактивного галлия и делая его доступным для активногонакопления в патологическом очаге и выведения мочевыделительной системой.Для усовершенствования процесса визуализации воспалительных очаговпутем сокращения биологического периода полувыведения галлия известенспособ с использованием скандия (III) в качестве селективного агентаконкурентного связывания с белками крови, однако введение скандия человекупривело к тяжелой гемолитической анемии (Hayes R.L.
et al., 1973, 1980).Известны способы с добавлением солей стабильного Ga к препарату 67Gaцитрата, когда может быть достигнута удовлетворительная визуализация ужечерез небольшой временной интервал после введения (Bruner H.D. et al., 1953;Kriegel H., 1984). Однако необходимое количество стабильного галлия дляудовлетворительной визуализации зачастую является относительно большимпо сравнению с безопасным с точки зрения нефротоксичности.Также известен способ снижения накопления галлия в крови путемприменения хелатирующего агента дефероксамина (Oster Z.H. et al., 1980). Врезультате комплекс галлия с дефероксамином выводится через почки быстрее,чем свободный галлий. Но, согласно цитируемой публикации, этот агентдолжен быть введен через 24 ч после инъекции радиоактивного галлия длятого, чтобы свести к минимуму потерю накопления активности в очаге, что нерешает проблему получения излишних лучевых нагрузок, а также ускоренияпроцесса визуализации во времени с учетом периода полураспада приприменении 68Ga.Координационная химия и химия растворов галлия лишь в некоторыхслучаях схожа с элементами той же подгруппы – алюминием и индием.53Учитывая, что наиболее близким к галлию по константе связывания странспортными белками является трехвалентное железо (Harris W.R., PecoraroV.L.,1983),крометого,схожимиявляютсязначениярадиусов,электроотрицательности и потенциала ионизации этих ионов (Bernstein L.R.,1998), в рамках исследований настоящей диссертациибыло сделанопредположение о возможности использования физиологически приемлемыхсоединений трехвалентного железа для блокирования металлсвязывающейспособности трансферрина крови.
Кроме сходства между ионами галлия Ga3+ ижелеза Fe3+, есть выгодная разница в их поведении in vivo: невозможностьвосстановления иона галлия до двухвалентного состояния, в отличие от железа,препятствует встраиванию ионов галлия Ga3+ в структуру гема, благодаря чемуони не мешают нормальным физиологическим процессам оксигенациигемоглобина, миоглобина и цитохромов. При попадании в кровь ионы железаFe3+максимальнонасыщаютметаллсвязывающуюспособностьбелков(Brittenham G.M., 1991), после чего вероятность их связывания с галлием-68 вразы падает.Физиологически приемлемыми соединениями (ФПС) трёхвалентногожелеза принято считать: нетоксичные (или низкотоксичные); растворимые; обладающиеустойчивостью(недиссоциирующие)прифизиологических значениях рН (7,4) и температуре 37°С и ионнойсилой изотонического раствора (0,9% NaCl), комплексы Fe (III),достаточной для предотвращения гидролиза железа; непрепятствующиереакциямперехелатированияжелезасфункциональными белками плазмы крови.Другими словами, значение константы устойчивости таких соединенийдолжно быть на несколько порядков выше первой константы связывания Fe(III)с трансферрином (lgK1=22,8).Большинство соединений Fe3+ крайне плохо растворимы в воде (при рН =547,5 возможная концентрация [Fe3+] в растворе составляет лишь 10-18 М)(Crichton R., Boelaert J.R., 2001).
Все легко диссоциирующие соединения Fe3+(растворимые соли – хлорид, бромид, сульфат и т.п.) в водных растворахподвергаютсясильномугидролизупокатиону,собразованиеммалорастворимых гидратов. Нерастворимые же соединения Fe3+ (оксиды и т.п.)не могут быть введены внутривенно, поскольку в отсутствии растворимостиотсутствует и какая-либо химия обменных процессов в растворах, в том числеи в плазме крови, лимфе, межклеточных и внутриклеточных жидкостях.ПоэтомуФПСжелезапринятосчитатьорганическиекомплексысмногоосновными солями оксикислот и углеводные комплексы железа.Последниеполучилиширокоеприменение,каккоммерческиепротивоанемические препараты (Венофер, Ферковен, Феррлецит, Феррум лек,Космофер, Феринжект и некоторые другие) для перорального, внутривенного ивнутримышечного введения.
Действующими веществами в них являютсяразличныесахарозныетрехвалентногожелезакомплексыксуглеводамжелезом,выше,чемоднакокаффинностьгликопротеинам(транспортным белкам крови), поэтому при введении таких веществ непроисходит или почти не происходит реакции перелигандирования. Данныйфеномен, конечно, благоприятно сказывается при применении препаратов попрямому назначению, так как обеспечивается сохранность сахарозныхкомплексов железа in vivo в течение длительного времени, тем самымулучшается доставка железа для формирования гемопротеинов (гемоглобина,миоглобина, цитохромов и др.).
Однако этот же феномен определяетбесперспективность углеводсодержащих препаратов железа для сниженияметаллсвязывающей способности транспортных белков и применения68Ga-цитрата.Наоборот, железосодержащие соли оксикислот (винной, лимонной,яблочной, молочной и др.) характеризуются устойчивостью, достаточной дляпредотвращения гидролиза при физиологических значениях среды, но непрепятствующей реакциям перелигандирования железа на транспортные белки55плазмы крови, в частности трансферрин (см. таблицу) (Gorman J.E., ClydesdaleF.M., 1984).Таблица 1. Константы устойчивости некоторых ФПС железаКомплексlogK1КомплексlogK1Fe3+-малат12,7Fe3+-сукцинат7,49Fe3+-цитрат11,85Fe3+-лактат6,4Fe3+-тартрат7,49Fe3+-аскорбат4,6С практической точки зрения, скорее всего, удобно применять цитратжелеза (III) в паре с68Ga-цитратом, так как используется один вид аниона, ктому же цитрат малотоксичен и постоянно присутствует в организме.
Данныйфеномен положительно сказывается на совершенствовании ПЭТ-визуализациивоспалений с применением перспективного и недорогого 68Ga-цитрата.Следует отметить, что в настоящее время разрабатываемый68Ga-цитратне является единственным 68Ga-меченым РФП для визуализации воспалений. Влитературе отмечаются публикации по применению других галлий-меченыхпрепаратов по аналогичному описанному механизму (перехелатирования странспортными белками крови) с довольно успешными результатами. В работе(Kumar V. et al., 2011) авторы успешно оценили возможность применения 68Gaмеченногоапотрансферринадлявизуализацииочаговвоспаления,ассоциированных со Staphylococcus aureus и Proteus mirabilis.Рисунок 17.
ПЭТ-изображение крысы с моделью воспаления, инициированной S. aureus (1)совместно с P. mirabilis (2), через 60 минут после введения 68Ga-меченного апотрансферрина(заимствовано из Kumar V. et al., 2011).56Полученные результаты позволили сделать вывод о пригодности68Ga-Трансферрина для визуализации очагов воспаления, ассоциированных со всемианаэробными микроорганизмами. Авторы отмечают, что максимальноенакопление в очаге наступает быстрее, чем с введением неконьюгированного68Ga (элюат), и объясняют это отсутствием реакции перелигандирования.Предложено использование68Ga-меченных сидерофоров (триацетил-фузаринин, феррикроцин), эффективно связывающих железо (комплексоныжелеза), для визуализации очагов инфекционного воспаления, инициированныхAspergillus fumigatus у крыс (Petrik M. et al., 2010).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
