Автореферат (1151324), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Исключение составили тимус, в котором ЦФ достоверноувеличил содержание диеновых конъюгатов при дозах 60 и 80 мг/кг, и головной мозг,в котором ЦФ в дозе 80 мг/кг достоверно увеличил уровень МДА.28Влияние циклофосфамида на систему антиоксидантной защиты организма:каталазу, пероксидазу, церулоплазмин, суммарную антиокислительнуюактивность кровиУстановлено, что ЦФ в дозах 20, 40, 60 и 80 мг/кг не изменяет активностипероксидазы и каталазы в эритроцитах крови по сравнению с показателямиконтрольных крыс. Исключение составила доза 80 мг/кг, при которой активностьпероксидазыдостоверноповышается.Пероксидаза,какикаталаза,играетсущественную роль в антиоксидантной защите крови. Количественное соотношениекаталазы и перекиси водорода в клетке обусловливает возможность для реализациилибо пероксидазной, либо каталазной ее функции (Ибрагимова и др., 2013;Jnaneshwari et al., 2013).ЦФ в дозах 20 и 40 мг/кг не изменяет, а в дозах 60 и 80 мг/кг достоверноповышает суммарную АОА в сыворотке крови по сравнению с показателямиконтрольной группы.
Очевидно, это свидетельствует о том, что ЦФ в исследуемыхдозах (60 и 80 мг/кг) оказывает токсическое влияние (перекисное окисление липидов).Показано, что при сравнении содержания церулоплазмина (ЦП) в сывороткекрови крыс относительно контрольной группы во всех исследованных дозах ЦФдостоверных отличий не было, за исключением самой высокой из исследованных дозЦФ – 80 мг/кг, при которой содержание церулоплазмина достоверно понижалось. Этообъясняется тем, что ЦП является «белком острой фазы» моментальногореагирования на окислительный стресс. Повышение содержания продуктов ПОЛнезначительно (см. выше тимус и мозг), возможно, по этой причине в условиях нашихисследований увеличение содержания церулоплазмина не отмечали (Ибрагимова идр., 2013).Влияние лекарственного препарата с мутагенным эффектом ‒ циклофосфамида ‒на содержание биоэлементов в органах крысПоскольку наши эксперименты подтвердили влияние мутагена ЦФ не толькона индикаторы ПОЛ, но и на сопряженную с ними активность ферментовантиоксидантной защиты (в основе своей металлопротеины), мы исследовали уровеньтридцати макро- и микроэлементов в органах крыс под влиянием мутагена ЦФ.Катионыметалловявляютсякофакторамиферментовисамиспособнывзаимодействовать с ДНК, а некоторые из них представляют элементы с переменнойвалентностью (Mo, Fe, Cu, Mn, Cr, Ni, Co и др.) и, следовательно, могут индуцироватьокислительные повреждения ДНК (Дурнев, Середенин,1998).29Исследовали влияние ЦФ при внутрибрюшинном однократном введениикрысам на содержание 5 макроэлементов, 9 жизненно необходимых, 6 условножизненнонеобходимыхи10токсичныхмикроэлементовворганахэкспериментальных животных (табл.
3). Установлено, что введение ЦФ не изменяетсодержание макроэлементов (Са, Р, К, Na, Mg) во всех изученных органах (головноммозгу, почках и печени) и достоверно уменьшает содержание 7 жизненнонеобходимых микроэлементов: железа, цинка, марганца, молибдена, меди, кобальта иселена (табл. 3) (Ибрагимова и др., 2011; 2013; 2014).Таблица 3Влияние циклофосфамида в дозе 40 мг/кг на уровень макро- имикроэлементов в органах крысХимические элементыМозгПочкиПеченьCa, P, K, Na, Mg‒‒‒FeZnCuMnMoCoСrSeIуууууу‒у‒уууууу‒у‒уууууу‒у‒B, Si, Ni, Li, AsV‒‒‒‒‒уSn, Ag, Sr, Al, Pb, Be, SbCdHgLa‒ууу‒‒уу‒УУ‒Примечание. « ‒ » ‒ содержание элемента в органе достоверно не изменяется; у ‒ содержаниеэлемента в органе достоверно уменьшается.ЦФ не изменяет уровень хрома и йода и не влияет на содержание условножизненно необходимых микроэлементов: бора, кремния, никеля, лития и мышьяка.Исключение составил ванадий, содержание которого достоверно уменьшается впечени.
Интересен и тот факт, что внутрибрюшинное введение ЦФ не влияет насодержание токсичных микроэлементов в органах крыс: олова, серебра, стронция,алюминия, свинца, бериллия и сурьмы. Содержание кадмия и ртути уменьшается вовсех исследованных органах, а лантана только в головном мозге (Ибрагимова и др.,2012; 2013; 2014).30Липидом клетки является неотъемлимой частью общей метаболической сетиклетки ‒ метаболома. Поэтому изменение одной части липидной сети, напримерусиленная генерация ПОЛ, может сопровождаться модификацией других элементовметаболома, в частности снижением эффективности работы антиоксидантных системили нарушением баланса биоэлементов (Ибрагимова и др., 2011; 2013; 2014).В диссертации сделана попытка разработать подходы для выявления связимежду процессами, дестабилизирующими ДНК, а также микроэлементным составоворганизма. Для выяснения последнего необходимо было создать «элементныйпортрет» человека в условиях нормы и усиленной липидной пероксидации,генерируемой циклофосфамидом.Установлено, что циклофосфамид при однократном внутрибрюшинномвведении рандобредным крысам проявляет прооксидантные свойства и снижаетуровеньжизненнонеобходимыхмикроэлементов(железа,цинка,марганца,молибдена, меди, кобальта и селена).
Поэтому в качестве поддерживающей терапиибольным, принимающим циклофосфамид, можно предложить принимать комплексжизненно необходимых микроэлементов (Ибрагимова и др., 2012; 2013).Нестабильность геномной ДНК, индуцированная лекарственными средствами,представляет научный интерес в связи с интенсивным развитием фармакологическойиндустрии и увеличением потребления лекарственных средств населением.
Такимобразом, лекарственные средства (как класс ксенобиотиков) могут рассматриватьсяуже в качестве фактора внешней среды и становятся угрозой организму человека, егогомеостазу, аллостазу и генетическому аппарату. Изучению генетических эффектовмодуляторов липидного обмена – лигандов адренорецепторов ‒ посвящена частьработы, в которой представлены данные о количественном анализе эритроцитов смикроядрами в периферической крови мышей под влиянием мутагена.Мутагенные эффекты модуляторов липидного обменаОдним из важных факторов контроля баланса липидов в организме являетсясложная система адренорецепторов. В настоящее время получено большое количестволигандов адренорецепторов, воздействующих на разные стороны липидного обмена,поэтому мы решили проверить их мутагенный потенциал в зависимости от влиянияна липидный обмен.Изучению генетических эффектов модуляторов липидного обмена – лигандовадренорецепторов ‒ посвящена данная глава, в которой представлены данные о31количественном анализе эритроцитов с микроядрами в периферической крови мышей(in vivo) под влиянием стимуляторов и блокаторов адренорецепторов: эпинефрина (αиβ-адреномиметик),фенилэфрина(α-адреномиметик),орципреналина(β-адреномиметик), пророксана (α-адреноблокатор) и пропранолола (β-адреноблокатор).Исследованные лиганды принимают активное участие в липидном обмене.Эпинефрин, фенилэфрин и орципреналин стимулируют липолиз.
Пророксануменьшает содержание общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкойплотности в крови и повышает содержание липопротеидов высокой плотности вкрови, и, наоборот, пропранолол увеличивает содержание общего холестерина итриглицеридов и уменьшает уровень липопротеидов высокой плотности в крови.Для нас представляет большой интерес исследование генетических эффектовлигандов адренорецепторов в связи с тем, что катехоламины (адреналин инорадреналин) активно участвуют в липогенезе. Так, например, известно, что черезα1-адренорецепторы клеток головного и спинного мозга и жировых клетокпроисходит стимулирование обмена фосфолипидов, а через α2-адренорецепторыжировой ткани происходит ингибирование липолиза.
Инкубация гепацитов сагонистамиα1-адренорецепторовспособствуетувеличениюдеградациифосфатидилинозитола (этот процесс катализирует фосфолипаза С и зависит от уровняCa в цитозоле). Что касается другой подгруппы адренорецепторов – β, то β2адренорецепторы адипоцитов также участвуют в липолизе (Сергеев и др., 1999;Wacker et al., 2010).Генетическую активность БАВ определяли в два этапа. На первом этапеисследовали мутагенную, на втором ‒ антимутагенную активность лигандов. Этопозволило отобрать немутагенные дозы препаратов для второго этапа исследованияпротекторной активности.
В этом случае мутагенный эффект БАВ не перекрывалантимутагенный (Ибрагимова и др., 2011; 2014).Оказалось, что лиганды адренорецепторов, снижающие или повышающиеуровень липидов, в большинстве исследованных доз не оказывали мутагенногоэффекта и, наоборот, проявляли антимутагенный эффект в широком диапазоне доз.Значения максимальных антимутагенных эффектов (МАЭ) биологическиактивных веществ в опытах на эритроцитах периферической крови мышей взависимости от индуктора мутаций ЦФ представлены на рис. 9.32Рис. 9. Максимальный антимутагенный эффект биологически активных веществ вэритроцитах периферической крови мышей. ЭГТ – эпинефрина гидротартрат, ФЭР –фенилэфрин, ОРП – орципреналин, ПРС – пророксан, ППЛ – пропранолол.Нами показано, что на уровне организма функционирует система, участвующаяодновременно в реализации липидного обмена и мутагенеза/антимутагенеза, действиекоторой реализуется через мембранные рецепторы клеток (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
