Автореферат (1151324), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Все три системы(катехоламины, адренокортикотропный гормон, глюкокортикоиды), участвующие вреализации стресса, стимулируют липолиз. Распад липидов происходит поддействием липаз, фосфолипаз, при этом активируются процессы, запускающиеперекисное окисление жиров.
При длительном стрессе эти три фактора «липиднаятриада» способствуют повреждению клеток.В работе мы определяли мутагенный и антимутагенный эффекты лигандовадренорецепторов ‒ модуляторов липидного обмена, механизм действия которыххорошо изучен и реализуется через систему вторичных посредников (цАМФ)(Гайнуллина, 2000; Ибрагимова и др., 2011а,б; 2014а). Выявлено, что прииспользовании микроядерного анализа, стимуляторы и блокаторы адренорецепторовснижаютмутагенныйэффектлекарственногосредствациклофосфамидавэритроцитах периферической крови мышей (Ибрагимова и др., 2014а).
Известно, чтолиганды адренорецепторов по-разному действуют на мутагенез, индуцированныйразличными мутагенами в рамках рецепторно-регуляторного механизма (Семенов,1997). Очевидно, что механизмы нестабильности геномной ДНК, вызванныеразличными мутагенами, отличаются. Выбор лекарственного препарата способногопроявлять антимутагенный эффект может определяться на основе фармакологическойконцепции и знаний о механизмах действия антимутагенов (Гайнуллина, 2000;Ибрагимова и др., 2011а,б; 2014а).Установлено, что циклофосфамид, приводящий к нестабильности генома,приводит к лабильности липидома (перекисное окисление липидов) и биоэлементов вгомогенатах органов крыс.
Содержание тридцати макро- и микроэлементов в органахкрыс определяли в связи с тем, что катионы металлов являются кофакторамиферментов и сами способны взаимодействовать с ДНК, а элементы с переменнойвалентностьюмогутиндуцироватьокислительныеповрежденияДНК.Циклофосфамид при однократном внутрибрюшинном введении рандобреднымкрысам проявляет слабые прооксидантные свойства и снижает уровень жизненнонеобходимых микроэлементов (железа, цинка, марганца, молибдена, меди, кобальта иселена).Именнопоэтомувкачествеподдерживающейтерапиибольным,принимающим циклофосфамид, важно предложить принимать эти микроэлементы(Ибрагимова и др., 2012б; 2013).Таким образом, в результате выполненной работы были сформулированыследующие выводы.37ВЫВОДЫ1.Предложены критерии выявления маркеров жирнокислотного профиля общихлипидов при действии факторов внешнего воздействия (фаза роста, температура)как на примере грамотрицательной и грамположительной бактерий, так ифракций ДНК-связанных липидов грамотрицательной бактерии:1.1.
Предложено использовать в качестве биомаркера фазы роста штамма Bacillussubtilis OSU_142 величину отношения 15:0-антеизо/17:0-антеизо- жирныхкислот. Установлено, что эта величина имеет тенденцию уменьшаться приувеличении температуры (от 24оС до 39оС).1.2. Предложено использовать в качестве температурного биомаркера штаммаPseudomonas aurantiacа (Nakhimovskaya 1948) В-1558 соотношение содержания16:0/18:1ω7c кислот.1.3.
Показано, что основными компонентами жирнокислотного профиля ДНКсвязанных липидов препарата геномной ДНК Pseudomonas aurantiaca являютсяжирные кислоты – 16:0, 18:0. Установлено, что в состав липидов, связанных сбелками, входят 11:02ОН и 13:02ОН гидроксикислоты, связанных с белками иРНК – 14:1ω5с кислота, связанных с ДНК – 15:1ω8с кислота.1.4. В слабосвязанной фракции ДНК-липидных комплексов Pseudomonas aurantiacaсодержатся 16:0 и 18:1 кислоты, тогда как в прочносвязанной фракциипреобладают 14:0, 16:1 и 18:2 кислоты.2.Взаимодействие ДНК с липидами определяется структурой жирной кислоты и(фосфо)липида.Обнаруженосвязываниекакжирныхкислот,такижирнокислотных остатков (фосфо)липидов по малой бороздке двунитевой ДНКсо следующими параметрами:2.1.Методом молекулярной динамики вычислено, что водород карбоксильнойгруппы линолевой кислоты (EIC41:H31) образует водородную связь скислородом фосфатной группы ДНК (dT37:O1P), длина которой равна 1,68 Å.Расстояние между атомом углерода линолевой кислоты (EIС41:С10) иводородом дезоксирибозы при пиримидине (dT34:H1') составляет 2,88 Ǻ.Между предпоследним углеродным атомом в EIС и водородом дезоксирибозыпри пиримидине (dT34:H5'1) расстояние составляет 2,96 Ǻ.2.2.
Энергия связывания комплекса ДНК (dA)25·(T)25 с линолевой кислотой равна13,0 ккал/моль, а в случае фосфатидилэтаноламина эта величина составляет 6,3ккал/моль (молекулярный докинг).382.3.Обнаружено,чтообефракцииДНК-связанныхлипидовсодержатфосфатидилсерин, фосфатидилглицерин и лизо-фосфатидилинозитол.3.Показано влияние алкилирующего лекарственного средства с мутагеннымэффектом циклофосфамида (в дозах от 20 до 80 мг/кг) на уровень индикаторовперекисногоокислениялипидов(диеновыеконъюгатыималоновыйдиальдегид), содержание микро- и макроэлементов в органах крыс (печень,селезенка, почки, надпочечники, сердце, тимус, головной мозг) и суммарнуюантиокислительную активность сыворотки крови, в частности:3.1. При однократном внутрибрюшинном введении в дозах 60 и 80 мг/кгциклофосфамид достоверно повышает уровень индикаторов перекисногоокисления липидов (диеновые конъюгаты и малоновый диальдегид) в тимусе имозге крыс, соответственно.3.2.
Циклофосфамид(40мг/кг)достоверноснижаетсодержаниесемимикроэлементов (железо, медь, цинк, марганец, кобальт, молибден, селен) вгомогенатах органов крыс (мозг, печень и почки).3.3. Циклофосфамид в дозах 20, 40 и 60 мг/кг не изменяет, а в дозе 80 мг/кгдостоверно повышает суммарную антиокислительную активность сывороткикрови, незначительно повышает активность пероксидазы, понижает содержаниецерулоплазмина, тогда как активность каталазы не изменяет при всех дозах.4.Показано, что нестабильность генома, выражающаяся в образовании микроядерв эритроцитах периферической крови мышей, в результате действия мутагенациклофосфамида (в дозе 30 мг/кг) достоверно снижается модуляторамилипидногообмена(какстимуляторами,такиблокаторамиα-иβ-адренорецепторов).4.1.
Наибольший антимутагенный эффект (87,5%) эпинефрина гидротартрата,стимулятора α- и β-адренорецепторов, выявлен в дозах 5 и 0,5 мг/кг.4.2. Лиганды(блокатор)α-адренорецепторов–обладают–фенилэфринантимутагенным(стимулятор)эффектом.ипророксанМаксимальныйантимутагенный эффект фенилэфрина – в дозах 1 и 10 мг/кг, пророксана – 1 мг/кг.4.3. Лиганды β-адренорецепторов – орципреналин (стимулятор) и пропранолол(блокатор)–обладаютантимутагеннымэффектом.Максимальныйантимутагенный эффект орципреналина – в дозе 0,5 мг/кг, пропранолола – 1·10-2и 10 мг/кг.39СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1.Ибрагимова М.Я.
Обмен макро- и микроэлементов в организме человека.Современные методы определения химических элементов в биологическихматериалах / М.Я. Ибрагимова, М.Г. Скальная, Л.Я. Сабирова, А.В. Скальный,Р.И. Жданов // Избранные главы фундаментальной и трансляционной медицины(коллективная монография). – Казань: Изд-во Казан. ун-та, 2014. – C.
330-346(1,1 п. л., личного участия – 80%).2.Жданов Р.И. Патофизиология в зеркале «омики»: липидомика в установлениипатогенеза болезней / Р.И. Жданов, М.Я. Ибрагимова // Избранные главыфундаментальной и трансляционной медицины (коллективная монография). –Казань: Изд-во Казан. ун-та, 2014. – C. 358–379 (1,4 п. л., личного участия – 50%).3.Жданов Р.И. Липидный и жирнокислотный профили ДНК-связанных липидовPseudomonas aurantiaca по данным масс-спектрометрии / Р.И.
Жданов, Д. Керн,В. Лоренц, М.Я. Ибрагимова // Микробиология. 2015. – Т. 84, № 1. – С. 50–57.Публикация на англ. языке: Zhdanov R.I. Lipid and Fatty Acid Profiles ofPseudomonas aurantiaca DNA-Bound Lipids Determined by Mass Spectrometry //R.I. Zhdanov, D. Kern, W. Lorenz, M.Y. Ibragimova. Microbiology. 2015. – V. 84,№ 1, P. 43–49 (0,5 п. л., личного участия – 50%).4. Жданов Р.И.
К проблеме липидного кодирования геномной ДНК: особенностимолекулярной динамики комплексов ДНК с фосфолипидом / Р.И. Жданов,А.Х. Аюпов, Г.В. Андрианов, Н.И. Акберова, М.Я. Ибрагимова // Гены и клетки. –2014. – Т. IX, № 3. – С. 185–190 (0,4 п. л., личного участия – 80%).5. ИбрагимоваМ.Я.Генетическиеэффектылекарственныхпрепаратов–модуляторов липидного обмена / М.Я. Ибрагимова, В.В. Семенов, Я.Х.Ибрагимов, Ш.Д. Валидов, Р.И. Жданов // Гены и клетки.
– 2014. – Т. IX, № 3. –С. 199–203 (0,3 п. л., личного участия – 90%).6.ИбрагимоваМ.Я.Влияниециклофосфамиданабалансмакро-имикроэлементов и индикаторы перекисного окисления липидов / М.Я.Ибрагимова, А.В. Скальный, И.Х. Валеева, М.Г. Скальная, Л.Я.
Сабирова, Р.И.Жданов // Вестник восстановительной медицины. – 2013, № 2. – С. 70–74(0,3 п. л., личного участия – 90%).7.Ибрагимова М.Я. Биомаркеры жирнокислотного профиля общих липидовBacillus subtilis при различных фазе роста и температуре / М.Я. Ибрагимова,И.И. Салафутдинов, Ф. Шахин, Р.И.
Жданов // Доклады Академии наук. – 2012. –40Т.443, № 5. – С. 628–631. Публикация на англ. языке: Ibragimova M.Y.Biomarkers of Bacillus subtilis total lipids FAME profile under various temperaturesand growth phases / M.Y. Ibragimova, I.I. Salafutdinov, F.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
