Автореферат (1150397), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Соединение 10 получено в виде единственногодиастереомера, строение которого подтверждено данными РСА (рис. 2).Схема 10Инденолы 7 реагируют с бензолом с большей селективностью, чем бромированныебутеноны 1i-n. Так, из соединений 7а,с,d в реакциях с бензолом в TfOH получены индены9а,b,c, соответственно (схема 11). Соединения 9b,c не удалось получить напрямую привзаимодействии бутенонов 1k,l с бензолом.16Схема 11Наиболее вероятный механизм образования инденов 9 заключается в первоначальномобразовании инденильного катиона I в результате дегидроксилирования инденола 7 (схема12).
Затем следует реакция катиона I с бензолом, приводящая к индену 11. Протонированиепоследнего дает катион J, перегруппировывающийся в более стабильную частицу К,депротонирование которой окончательно дает к инден 9.Схема 12Дибромбутеноны 1o,r,s и инденолы 8a,b,d,e,g в TfOH при 20С с бензолом образуютиндены 12а-е с выходами 23-84% (схема 13). Так же, как и для моноброминденолов 7 (схема11) использование диброминденолов 8 обеспечило лучшую селективность процесса ибольший выход целевых соединений 12, по сравнению с реакциями соответствующихбутенонов 1. Для вещества 12a получены данные РСА (рис. 2).Схема 1317Вероятно, данная реакция протекает по следующему механизму (схема 14).
Сначала изсубстратов 1 или 8 образуется инденильный катион L, который в результате взаимодействияс бензолом дает инден 13. Последний протонируется по атому брома, находящемуся вбензильном положении, и последующее отщепление молекулы HBr приводит к катиону М,который атакует вторую молекулу бензола, давая конечный продукт реакции 12.Схема 14Исследование биологической активности 1,3-диарил-1-трифторметилиндановИнданы 2, благодаря наличию в их структуре ароматического кольца,конденсированного с пятичленным циклом, имеют сходство с некоторыми синтетическимиканнабиноидами, такими, как JWH015 и LY320135 (рис. 5). Поэтому соединения 2 могли сбольшой вероятностью проявить сродство к каннабиноидным рецепторам.
Самые хорошоизученные эндоканнабиноиды – N-арахидоноилэтаноламин (АЕА, анандамид) и 2арахидоноилглицерин (2-AG), которые связываются в организме человека сканнабиноидными рецепторами типа 1 (CB1) и типа 2 (CB2). Из каннабиноидов растительного происхождения наиболее известен 9-тетрагидроканнабинол (9-THC) (рис. 5).Рисунок 5. Структуры некоторых природных (AEA, 2-AG, 9-THC) и синтетических(JWH015, LY320135, CP 55,940) каннабиноидов.18Как природные каннабиноиды, так и их синтетические аналоги имеют высокуюлипофильность. Липофильность инданов 2а-с,g-l была рассчитана в программе ACD/Labs6.00, и все соединения показали высокие значения этого параметра (cLogP = 5.64-8.60).[3 H]CP55940 bound (% vehicle)Рисунок 6. Сродство к рецепторам CB1 и CB2 соединений 2а,с,g-l, протестированное приконцентрации 1 μмоль/л (N=3, n=6, показаны средние значения ± стандартное отклонение).12010080604020CB10CB2-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4Log [2c] (M)Значение Ki (среднее), µмоль/лhCB1hCB22c1.350.552h6.551.192k0.750.12Рисунок 7.
Зависимости «связывание-концентрация» и вычисленные значения Ki длясоединений 2c, 2h и 2k (N = 3-6, n = 9-18, показаны средние значения для Кi и 95%-ныйдоверительный интервал для кривых).Было изучено сродство инданов 2а-с,g-l к рецепторам CB1 и CB2 путем замещениясильного неспецифического агониста каннабиноидных рецепторов - меченного тритием19лиганда СР55,940 (см.
рис. 5). Три соединения 2c, 2h и 2k показали значительное, выше 50%,замещение стандартного лиганда СР55,940 при концентрации в 1 μмоль/л (рис. 7). Этоговорит о достаточно высоком сродстве к рецепторам, так как лиганд СР55,940 связывается сними в 45 раз активнее своего растительного аналога 9-THC. Соединение 2b былонерастворимо в тестовых растворах, и поэтому исследовать его не удалось.Для соединений 2c, 2h и 2k были получены зависимости замещения стандартноголиганда СР55,940 от концентрации (рис.
7). Все три вещества показали полное замещениетритированного СР55,940. Самым активным оказалось соединение 2k со значениемактивности связывания Ki = 120 нмоль/л к рецептору CB2 и в шесть раз меньшим сродством крецептору CB1 (750 нмоль/л). Также не было выявлено цитотоксичности веществ 2c, 2h и 2kи их значительного влияния на другие ключевые компоненты каннабиноидной системы.Таким образом, транс-1,3-диарил-1-трифторметилинданы 2 являются новым классомэффективных модуляторов каннабиноидных рецепторов СВ2.Выводы1.Разработанстереоселективныйметодсинтезатранс-1,3-диарил-1трифторметилиндановнаосновереакции4-арил-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-онов(ArHC=CHCOCF3) с аренами в TfOH при 20°С.2. Предложен способ получения 2-бром(или 2,3-дибром)-1-трифторметил-1Н-инден-1олов путем внутримолекулярной циклизации 4-арил-3-бром(или 3,4-дибром)-1,1,1трифторбут-3-ен-2-онов [Ar(H,Br)C=CBrCOCF3] в FSO3H при -60 – -45°С.3.
Разработаны методы синтеза 2-бром-1-трифторметил-3-фенил-1Н-инденов и 2-бром3-трифторметил-1,1-дифенил-1Н-инденов на основе взаимодействия3-бром(или 3,4дибром)трифторбутенонов [Ar(Н,Br)C=CBrCOCF3] или полученных из них соответствующих2-бром(или 2,3-дибром)-1-трифторметил-1Н-инден-1-олов с бензолом в TfOH при 20С.4.
Показано, что протонирование трифторметилкарбонил замещенных алкенов>С =C3R–С2OC1F3всуперкислотахБренстедаприводиткгенерированиюреакционноспособных катионных интермедиатов, имеющих электрофильные центры наатомах С2 и С4. При этом группа CF3 способствует электрофильной активациикарбонильного атома углерода. Предложены наиболее вероятные механизмы превращенийтаких алкенов с аренами в суперкислотах; итоговый путь реакции определяется как4электрофильностью промежуточных катионов, так и -нуклеофильностью аренов.5.Предположениеобиологическойактивноститранс-1,3-диарил-1трифторметилинданов было подтверждено на основе испытаний связывания cканнабиноидными рецепторами СВ1 и СВ2. В результате биологических тестов былопоказано, что транс-1,3-диарил-1-трифторметилинданы представляют собой новый классэффективных модуляторов каннабиноидных рецепторов СВ2.20Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:1.
Iakovenko R. O., Kazakova A. N., Muzalevskiy V. M., Ivanov A. Yu., Boyarskaya I. A.,Chicca A., Petrucci V., Gertsch J., Krasavin M., Starova G. L., Zolotarev A. A., AvdontcevaM. S., Nenajdenko V. G., Vasilyev A. V. Reactions of CF3-enones with arenes under superelectrophilic activation: a pathway to trans-1,3-diaryl-1-CF3-indanes, new cannabinoid receptorligands // Organic and Biomolecular Chemistry. 2015. V.
13. P. 8827-8842.2. Яковенко Р. О., Музалевский В. М., Ненайденко В. Г., Васильев А. В. Реакции 4-фенил1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она с аренами в суперкислоте CF3SO3H // Журнал органическойхимии. 2015. Т. 51. № 3 С. 449-451.3. Kazakova A. N., Iakovenko R. O., Muzalevskiy V. M., Boyarskaya I.
A., Avdontceva M. S.,Starova G. L., Vasilyev A. V., Nenaidenko V. G. Trifluoromethylated allyl alcohols: acidpromoted reactions with arenes and unusual “dimerization” // Tetrahedron Letters. 2014. Vol.55. P. 6851-6855.4. Яковенко Р. О., Васильев А. В. Реакции 4-фенил-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она с аренамив CF3SO3H. Новый метод синтеза индановых производных // Тезисы докладоввсероссийской конференции с международным участием «Менделеев-2013». 2013.Санкт-Петербург. С.
290-291.5. Яковенко Р. О., Васильев А. В., Музалевский В. М., Ненайденко В. Г. Реакциитрифтометилкарбонил-замещенных алкенов и алкинов с аренами в CF3SO3H // Тезисыдокладов кластера конференций по органической химии «ОргХим-2013». СанктПетербург. 2013. С. 322-323.6. Яковенко Р. О., Васильев А. В. Исследование методом ЯМР протонирования 1,1,1трифторбут-3-ен-2-онов в суперкислотах // Тезисы докладов всероссийской конференции«Кучеров-2014».
Санкт-Петербург. 2014. С. 202.7. Iakovenko R. O., Kazakova A. N., Muzalevskiy V. M., Nenajdenko V. G., Vasilyev A. V.Electrophilic reactions of 4-aryl-1,1,1-trifluorobutenones in superacids // Book of abstracts ofinternational conference «Chemistry Today-2014». Yerevan. 2014. P. 115-117.8. Kazakova A. N., Iakovenko R. O., Muzalevskiy V. M., Nenajdenko V. G., Vasilyev A. V.Electrophilic reactions of 1-(trufluoromethyl)allyl alcohols // Book of abstracts of internationalconference «Chemistry Today-2014». Yerevan.
2014. P. 112-114.БлагодарностиАвтор выражает благодарности к.х.н. Музалевскому В. М. и д х.н., проф. НенайденкоВ. Г. (Химический факультет МГУ) за помощь в синтезе исходных соединений; д.х.н., проф.Красавину М. Ю (Институт химии СПбГУ), Andrea Chicca, Vanessa Petrucci, Jürg Gertsch(Institute of Biochemistry and Molecular Medicine, Bern, Switzerland) за исследованиебиологической активности соединений; к.х.н., доц. Боярской И. А. (Институт химииСПбГУ) за помощь в проведении квантово-химических расчетов. Работа выполнена сиспользованием оборудования ресурсных центров СПбГУ «Магнитно-резонансные методыисследования», «Методы анализа состава вещества», «Рентгенодифракционные методыисследования» и «Вычислительный центр СПбГУ»..
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
