Диссертация (1145465), страница 69
Текст из файла (страница 69)
Это хорошо видно на графикахкорреляцинных зависимостей r(PM3) ↔ r(ММ+) - (а), r(ЯЭО) ↔ r(РМ3) – (б) и r(ЯМР) ↔ r(ММ+) – (в).323Рис. 4-51. Корреляционные зависимости между расчетными (ММ+, РМ3) иэкспериментальными (ЯЭО) межпротонными расстояниями r в эквиленине (39a): а) –РМ3↔MM+, б) – ЯЭО↔PM3 и в) – ЯЭО↔ММ+. Пунктирными линиями показаны отклонениясравниваемых расстояний на ±5% от линейной зависимости у = х, которая показана сплошнойлинией, а отмеченные точки 2, 3 и 7 соответствуют номеру строки в таблице 4-7.Зависимости (а) – (в) характеризуются следующими корреляционными коэффициентами(r) и среднеквадратичными отклонениями (sd): а) - r = 0.888, sd = 0.16 Å, б) - r = 0.873, sd =0.14 Å, в) - r = 0.975, sd = 0.06 Å.
Эти параметры на количественном уровне подтверждаютзаключение о лучшем соответствии экспериментальным данным (ЯЭО) результатовоптимизации пространственной структуры молекулы (39a) методом ММ+ по сравнению сполуэмпирическими расчетами методом РМ3.Поскольку анализ причин расхождения результатов расчетных методов ММ+ и РМ3 пооптимизации геометрии эквиленинов выходит далеко за рамки настоящей работы, то следуетограничиться лишь констатацией этого факта и при сопоставлении данных ЯМР срезультатами квантовомеханических расчетов использовать для сравнения максимальноширокий набор геометрических параметров. Такой статистический подход позволяет выявитьдаже небольшие конформационные различия исследуемых молекул.
Необходимо такжеотметить, что аналогичные расхождения результатов расчетных методов ММ+ и РМ3наблюдаются для всех изученных эквиленинов (28) и (29), а приведенный вышеконформационный ЯМР-анализ молекулы(29a) является лишь одним из характерныхпримеров обнаружения и доказательства этого расхождения.В конце раздела по изучению конформационных особенностей D-гомоаналоговэквиленинов рассмотрим вопрос о влиянии двух метильных заместителей в положении 16 наконформацию молекул (39г) и (39д). Очевидно, что это влияние должно отражаться, преждевсего, на торсионных углах в кольце D и, следовательно, может быть зарегистрировано спомощью измерения вицинальных констант 3J14α-15α, 3J14α-15β и 3J17аα(β)-17α, 3J17аα(β)-17β. Однако,при сравнении первых двух из этих констант с соответствующими данными длянезамещенного стероида (39a) обнаруживается их практическое совпадение в пределах324погрешности измерения ~ ±0.2 Гц.
В то жевремя, сравнение вицинальных констант3J17аα-17α и 3J17аα-17β для эквиленинов (39г) и(39а),полученныхструктурыизсигналасвидетельствуетобмультиплетнойпротонаих17aα,существенномразличии. Для удобства сравнения нарисунке4-52сигналыэтихпротоновпоказаны в шкале скалярных констант (J,Гц; δ17aα(39a) = δ17aα(39г) = 0). Хорошо видно,что для эквиленина (39г) константа 3J17аα-17αувеличивается на 1.9 Гц, а константа 3J17аα17β,наоборот, уменьшается на 1.8 Гц посравнениюссоответствующимизначениями для эквиленина (39а). ПриэтомсуммауказанныхконстантРис.
4-52.Мультиплетные структурысигналов протона при атоме С17а в спектрахЯМР 1Н эквиленинов (39а), (39г) и (39д).Цифрами указаны величины расщеплений в Гц.впределах погрешностей измерений остается неизменной (~16.1 Гц). Однако, в данном случаетакое изменение констант 3J17аα-17α и 3J17аα-17β не может быть интерпретировано как отражениевлияния метильных заместителей при атоме С16 на конформацию кольца D, посколькупротоны при атоме С17 в спектре ЯМР 1Н эквиленина (39г) находятся в сильносвязанномсостоянии и наблюдаемые изменения мультиплетной структуры сигнала протона 17aαявляются прямым следствием проявления эффектов сильносвязанности в Х-части спиновойсистемы типа АВХ.Следовательно, введение метильных групп в положение 16 эквиленина (39г) не вноситсущественных изменений в конформацию кольца D по сравнению с (39а).
Для протона 17аβэквиленина (39д) характерно наличие двух небольших (2.5 и 3.5 Гц) вицинальных констант спротонами 17α и 17β, сигналы которых расположены в алифатической области спектра ЯМР1Н на достаточном удалении друг от друга. Следовательно, наблюдаемые величины этихконстант на сигнале протона 17аβ, который показан в верхней части рисунка 4-52,соответствуютихдействительнымзначениям.Онихарактеризуютэкваториальнуюориентацию данного протона в кольце D и, следовательно, соседняя 17aα-ацетоксигруппарасположена аксиально.
Рассчитанные с помощью метода ММ+ торсионные углы θ17аβ-17α =295.7° и θ17аβ-17β = 49.8° были использованы для оценки расчетных значений констант: 3J17аβ-32517α(расч.)= 2.92 Гц и 3J17аβ-17β(расч.) = 3.35 Гц, которые достаточно хорошо (в пределах ±0.4 Гц)соответствуют их экспериментальным значениям: 3J17аβ-17α = 2.5 Гц и 3J17аβ-17β = 3.5 Гц.Таким образом, спектральные данные для эквиленинов (39г) и (39д) свидетельствуют отом, что наличие метильных групп при атоме С16 не оказывает существенного влияния напространственное строение этих молекул по сравнению незамещенным аналогом (39а).
Этотвывод соответствует данным по оптимизации структуры этих молекул методом ММ+, которыйфиксирует в них лишь небольшие различия (~ ± 2°) торсионных углов в кольце D.4.2.1.3. 14β-Аналоги эквилениновПространственное строение эквиленинов с цис-сочленением колец С и D было изученона примере 14β-аналога (40) [364]и четырех D-гомо-14β-аналогов (41) и (42) [363].Принадлежность сигналов, находящихся в алифатической области спектров ЯМР 1Нэтих стероидов (Рис. 4-53), была установлена с помощью спектров COSY-DQF и NOESY.Следует отметить, что наличие в эквиленинах (40), (42а) и (42б) двух метильных групп вположении 16, также как и в случае соответствующих 14α-эквиленинов (36б), (39г) и (39д),существенно упрощает идентификацию протонных сигналов и определение скалярныхконстант между ними.В случае эквиленинов (41) и (42в), имеющих в положении 16 только одну метильнуюгруппу, спиновая система протонов кольца D оказывается сложнее и оценка величинскалярных констант между ними проводилась с учетом результатов анализа спектров HSQCndи J-COSY, а также симуляции подспектров сильносвязанных систем.
Полная идентификациясигналов в спектрах ЯМР 1Н и13С 14β-аналогов эквиленинов (40) – (42) приведена вприложении П4 в таблицах П4-11 и П4-12, соответственно.Для доказательства цис-сочленения колец С и D в 14β-аналогах эквиленинa (40) – (42)наиболее существенным является наличие сильного пространственного взаимодействия (ЯЭО)между протонами метильной группы при атоме С13 и протоном 14β, которое наблюдается вспектрах NOESY.326Рис.
4-53. Фрагменты алифатической области спектров ЯМР 1Н эквиленинов (40) - (42).На рисунке 4-54 в качестве примера представлены фрагменты спектров COSY-DQF (a) иNOESY (б) эквиленина (41). На основании кросс-пиков 11α/11β, 11α/12α, 11α/12β, 11β/12α и11β/12βв первом из этих спектров и анализа их мультиплетной структуры нетрудноопределить положение сигналов протонов кольца С: δ11α = 3.29 м.д., δ11β = 3.00 м.д., δ12α = 2.33м.д., δ12β = 1.66 м.д., а на основании кросс-пиков 1/11α, 1/11β, 11α/11β, 11α/12α, 11α/12β,11β/12β, 12α/12β, 13-Me/11β и 13-Me/12β в спектре NOESY можно сделать однозначноезаключение о пространственной ориентации этих протонов и о конформации “кресло” кольцаС, при которой протоны 11β и 12α являются псевдоаксиальными, а протоны 11α и 12βзанимают, соответственно, псевдоэкваториальное положение.Конформация кольца С подтверждается также наличием в спектре COSY-DQF кросспика 13-Ме/12α, характеризующим взаимную транс-ориентацию метильной группы приатоме С13 и псевдоаксиального протона 12α (на рисунке 4-54а кросс-пики, соответствующиедальним скалярным взаимодействиям, обведены пунктиром).
В спектре COSY-DQF следуетотметить отсутствие кросс-пиков между сигналами метиленовых протонов при атоме С11 исигналом протона 14β.327Рис. 4-54. Фрагменты спектров а) – DQF-COSY и б) – NOESY (τm = 0.5 с) эквиленина (41), наосновании которых для этой стероида получены, соответственно, в) – схема скалярногосвязывания (цифрами указаны значения констант в Гц) и г) – пространственныевзаимодействия (показаны двойными стрелками) между протонами.
В спектре COSY-DQFпунктирными овальными рамками отмечены кросс-пики, соответствующие дальнимскалярным взаимодействиям через 4 связи.328Этосвидетельствуетосущественномуменьшениигомоаллильныхскалярныхвзаимодействий (5JH-H) между указанными протонами по сравнению с рассмотренными выше14α-аналогами эквиленинов (36) – (39), что является прямым следствием изменения в 14βаналоге(41)пространственнойориентациипротона14βотносительноплоскостиароматического кольца B.
Согласно данным метода ММ+ (Рис. 4-55) торсионный угол θ(Н14-С14С8-С9)в D-гомо-14β-аналогах эквиленинов (а) составляет около 140°, а в D-гомо-14α-аналогахэквиленина (б) этот угол равен почти 90°.Рис. 4-55. Ньюменовские проекции относительно связи С8-С14 для а) – D-гомо-14β-аналогаэквиленинов (41) и б) – соответствующего ему D-гомо-14β-аналога (38а), полученные врезультате оптимизации их геометрии методом ММ+.
в) – Мультиплетная структура сигналапротона 14β в спектре ЯМР 1Н эквиленина (41).Это различие особенно хорошо видно при сравнении формы линии отдельныхкомпонент мультиплетного сигнала протона 14β, которые в 14β-аналогах эквиленинов имеютзначительно меньшую ширину по сравнению с 14α-аналогами. Следовательно, это можетслужить одним из надежных критериев принадлежности к 14α- или к 14β-эквиленинам.Кроме того, для 14β-аналогов эквиленинов характерно наличие дальнего скалярноговзаимодействия “W”-типа между протонами 14β и 12β, которые в кольце C находятся впсевдоэкваториальной ориентации. Соответствующий этому взаимодействию кросс-пик14β/12β хорошо виден в спектре COSY-DQF (Рис.
4-54a) эквиленина (41), а величинаконстанты 4J12β-14β, определенная из анализа мультиплетной структуры сигнала протона 14β(Рис. 4-55в), составляет 1.6 Гц. Два других скалярных взаимодействия этого протона сконстантами 4.2 и 12.5 Гц дают возможность установить положение в спектре сигналовпротонов при атоме С15 и свидетельствуют о том, что в кольце D один из них (15α, 1.55 м.д)находится в аксиальном положении, а второй (15β, 2.09 м.д) – экваториальном.
Это такжеподтверждается наличием пространственного взаимодействия (ЯЭО) аксиального в кольце Dпротона 14β с протоном 15β (см. кросс-пик 14β/15β в спектре NOESY на рисунке 4-54б) иотсутствием такового с протоном 15α. Положение в спектре ЯМР 1Н сигнала протона 16β при2.02 м.д. было определено на основании кросс-пиков 16α-Ме/16β и 16β/15α в спектре COSY-329DQF, а его пространственная β-ориентация – по наличию в спектре NOESY кросс-пика14β/16β. Это указывает на его аксиальное положение, которое подтверждается такженаличием большой (11.8 Гц) скалярной константы между вицинальными протонами 16β и 15α.Следовательно метильная группа при атоме С16 занимает экваториальное положение и имеет вмолекуле эквиленина (41) пространственную α-ориентацию.Положение в спектре сигналов двух оставшихся метиленовых протонов при атоме С17было определено с помощью их скалярных взаимодействий с протоном 16β, величинакоторых (5.4 и 12.8 Гц) однозначно указывает на то, что протон 17β при 2.38 м.д., имеющийконстанту 3J16β-17β = 5.4 Гц, является экваториальным, а протон 17α при 2.34 м.д.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
