Диссертация (1145465), страница 53
Текст из файла (страница 53)
раздел 3.2.), для эстратетраенов (27a) и(27б) был получен набор действительных значений вицинальных констант между протонамикольца D, который однозначно свидетельствует о том, что это кольцо находится вконформации “кресло” с аксиальной ориентацией протонов 14α, 15β, 16α и 17β (см.конформации на рисунке 4-7в).Для реализации такого комбинированного подхода наиболее важными являютсяточные значения химических сдвигов протонов 15β и 16α, поскольку разница химическихсдвигов ∆δ15β-16α определяет степень эффектов сильносвязанности на сигналах Х-протонов.Эта величина для тетраенов (27) была получена с помощью метода HSQCnd, которыйустраняет эффекты сильносвязанности между этими протонами. На рисунках 4-7а,бприведены фрагменты этого спектра, соответствующие α-состоянию атомов углерода-13 вположениях 12, 15 и 16, на которых хорошо видно, что величина ∆δ15β-16α для эстратетраена(27а) значительно больше, чем для аналога (27б): 0.042 и 0.006 м.д., соответственно.Следовательно, ожидаемые эффекты сильносвязанности на Х-протонах должны бытьзначительно больше в случае второго из эстратетраенов.
Это особенно хорошо видно вспектре ЯМР 1Н эстратетраена (27б) в виде искажения симметрии мультиплетной структурыизолированных сигналов Х-протонов 16β (2.16 м.д.), 17β (2.73 м.д.), которые имеют большую(~13 Гц) константу с протоном 16β, а также на сигнале протона 15α (1.83 м.д.) из-за сильногоего скалярного взаимодействия с протоном 15β.249Рис. 4-7.
Фрагменты спектров HSQCnd D-гомоаналогов эстратетраенов а) ‒ (27а) и б) ‒(27 б). в) – пространственные структуры этих молекул, на которых толстыми стрелкамипоказаны обнаруженные прямые взаимодействия (ЯЭО), а в случае эстратетраена (27а)тонкими стрелками показаны скалярные взаимодействия между протонами колец С и D(цифрами указаны значения констант в Гц). На спектрах показаны мультиплетные структурысигналов протонов 15β, 16α и 12α, а цифрами (в м.д.) указаны различия между положениямипротонных и углеродных сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С этих соединений.Полученный в результате набор вицинальных констант для протонов кольца D,значения которых указаны (см.
тонкие двойные стрелки на рисунке 4-7в) цифрами (Гц) напространственной структуре эстратетраена (27а), практически совпадает с аналогичнымиданными для эстратетраена (27б). Это свидетельствует об отсутствии заметного влиянияпространственной (α или β) ориентации метильной группы в положении 7 на конформациюкольца D. Более того, при сравнении этого набора с соответствующими данными для 6-оксаD-гомо-8α-аналогов эстрогенов (3) наблюдается их почти полное (в пределах погрешностиопределения ±0.5 Гц) совпадение между собой.
Таким образом, эти данные с учетомкарплусовской зависимости подтверждают пространственное строение кольца D тетраенов(27), которое представляет собой конформацию “кресло” с аксиальными протонами 15β, 17β вβ-области этих молекул и протонами 14α, 16α, находящимися в их α-области.Ноболеемежпротонныхсущественнымпространственныхаргументомввзаимодействийданном(ЯЭО),отношениикоторыйявляетсянетольконабордает250независимое доказательство строения кольца D, но и является основным критерием дляопределения структурных и конформационных различий исследуемых эстратетраенов (27а) и(27б).
Это, прежде всего, относится к доказательству пространственной ориентацииметильной группы в положении 7 и установлению ее влияния на конформацию колец В и С.На рисунке 4-8 показан спектр NOESY одного из этих эстратетраенов – (27б).Рис. 4-8. Фрагменты спектра NOESY (τm = 0.5 с) эстратетраена (27б). Звездочкой (*) отмеченкросс-пик 7α/15β, происхождение которого связано с вкладом нуль-квантовой когерентностиза счет константы 2J15α-15β. Пунктирными прямоугольниками выделены кросс-пики 7α/14α,7α/15α и 1/11α, 1/11β для которых цифрами указаны значения относительных объемныхинтегралов.251Обнаруженные в нем пространственные взаимодействия, которые наиболее важны длядоказательства строения этой молекулы, указаны на пространственной структуре (Рис.
4-7в)жирнымидвойнымистрелками.Срединихследуетвыделитьпространственныевзаимодействия протонов фрагмента С7Н(Ме) с протонами кольца D, а также взаимодействияароматического протона 1 с протонами 11α и 11β.В спектре NOESY эстратетраена (27а) так же, как и для аналогов (26), наблюдаютсякросс-пики 7β/15α, 7β/15β, 7α-Ме/14α, 7α-Ме/15α и отсутствуют кросс-пики 7β/14α и 7αМе/15β. Это свидетельствует о псевдоаксиальной α-ориентации метильной группы при атомеС7 в этой молекуле.
В то же время для протонов эстратетраена (27б), находящихся в этой жеобласти молекулы, характерен иной набор пространственных взаимодействий (Рис. 4-8): дляпротона 7α наряду с интенсивным взаимодействием 7α/15α наблюдается сравнительно слабыйкросс-пик 7α/14α, а для протонов метильной группы наряду с кросс-пиком 7β-Ме/15αнаблюдается значительно более интенсивный кросс-пик 7β-Ме/15β. Это, с учетомотносительных интенсивностей перечисленных кросс-пиков, является доказательством нетолько пространственной (α или β) идентификации протона и метильной группы в положении7, но и является существенным аргументом в пользу псевдоаксиальной ее ориентации вкольце В эстратетраена (27б).Кроме того, полученная из спектра NOESY количественная оценка отношениямежпротонных расстояний r7α-14α/r7α-15α = 1.27 достаточно хорошо соответствует расчетнымданным этой величины (1.298), полученной в результате оптимизациигеометрииэстратетраена (27б) методом ММ+ (r7α-14α(ММ+) = 2.83 Å, r7α-15α(ММ+) = 2.18 Å).
Следует отметить,что при интерпретации данных спектра NOESY кросс-пик 7α/15β, который на рисунке 14-8отмечен звездочкой (*), не должен приниматься во внимание (r7α-15β(ММ+) = 3.34 Å), посколькуего происхождение связано не с диполь-дипольными взаимодействиями протонов 7α и 15β, асо скалярным взаимодействием между геминальными протонами 15α и 15β, с первым изкоторых наблюдается интенсивное пространственное взаимодействие протона 7α (см. работы[119, 120, 122, 128] по ЯЭО в сильносвязанных АВХ-системах).
Об этом свидетельствуеттипичная в таких случаях поляризация кросс-пика 7α/15β по скалярной константе 2J15α-15β.Различие в ориентации (α или β) метильной группы в положении 7 для эстратетраенов(27а) и (27б) приводит к достаточно существенным конформационным отличиям этихмолекулвобластикольцаС.Этозаключениеможносделатьприсравнениипространственного расположения протонов при атоме С11 относительно кольца А, котороеможет быть легко установлено из сравнения межпротонных расстояний r1-11α и r1-11β.
Если вэстатетраене (27а), также как и в случае тетраенов (26), между этими величинами наблюдается252соотношение r1-11β > r1-11α, то в аналоге (27б), согласно данным ЯМР, оно оказываетсяпротивоположным: r1-11β < r1-11α. Это является экспериментальным подтверждением того, что вслучае β-ориентации метильной группы при атоме С7, которая занимает псевдоаксиальноеположении, происходит небольшое изменение по отношению к эстратетраену (27а) взаимнойпространственной ориентации плоскости двойной связи С8=С9 и плоскости ароматическогокольца А. В свою очередь это приводит к изменению пространственных положений протонов11α и 11β относительно протона 1 и, следовательно, относительно плоскости кольца А (Рис.
49).Наколичественномуровнеэтиконформационныеизмененияхарактеризуютсяследующими экспериментальными и расчетными соотношениями между расстояниями r1-11β иr1-11α:эстратетраен (27а):(r1-11β/r1-11α)(ЯМР) = 1.12,(r1-11β/r1-11α)(ММ+) = 1.089;эстратетраен (27б):(r1-11β/r1-11α)(ЯМР) = 0.96,(r1-11β/r1-11α)(ММ+) = 0.99.Рис. 4-9. Ньюменовские проекции по связи С9-С10 фрагментов эстратетраенов а) – (27а) и б) –(27б).
Стрелками показаны торсионные углы С1-С10-С9-С11, С5-С10-С9-С8 и межпротонныерасстояния r1-11α, r1-11β, а цифрами указаны их расчетные значения, полученные в результатеоптимизации геометрии этих молекул методом ММ+.Кроме того, на рисунке 4-9 для сравниваемых эстратетраенов приведены значениярасчетных (ММ+) торсионных углов С1-С10-С9-С11 и С5-С10-С9-С8, характеризующихориентацию связей С9-С11 и С9=С8 относительно плоскости ароматического кольца А.
Ихсравнение показывает, что изменение ориентации метильной группы с α на β приводит кповороту (против часовой стрелки) этих связей на 16.8° и 12.2°, соответственно. При этом,если в эстратетраене (27а) атомы углерода С11 и С8 находятся, соответственно, выше и нижеплоскости ароматического кольца А, то в эстратетраене (27б) их положение меняется напротивоположное (атом С11 – ниже, а атом С8 – выше). Именно эти пространственныеразличия эстратетраенов (27а) и (27б) удается зарегистрировать с помощью ЯЭО.253К этому следует добавить, что указанные конформационные различия эстратетраенов(27а) и (27б) являются очевидной причиной различного соотношения химических сдвиговпротонов 11α и 11β, положение которых в спектре ЯМР 1Н во многом определяется ихпространственнымположениемотносительноплоскостиароматическогокольцаА,обладающим хорошо известным анизотропным экранирующим влиянием на окружающие егопротоны.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
