Диссертация (1141362), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Препараты не нуклеозидной природыВ настоящее время широкое применение для лечения герпетическихинфекций находит ряд препаратов растительного происхождения, сочетающихклиническую эффективность с минимальной выраженностью нежелательныхлекарственных реакций [44]. Гипорамин представляет собой сухой экстракт наосновеполифенольногокомплекса,полученныйизлистьевоблепихикрушиновидной, данный препарат непосредственно блокирует синтез вируснойДНК (основное действующее вещество – гидролизируемые танины, не менее60% в пересчете на казуаринин) [24]. Схожим механизмом действия обладаетпанавир – экстракт побегов паслена клубневидного, содержащий гексозныегликозиды,дополнительнодляданногопрепаратаописанообщееимунномодулирующее действие [14, 27]. Хелепин, экстракт леспеденцыдвуцветной, содержащий сумму флавоноидов, оказывает вирулицидный эффектпри местном применении [10]. Алпизарин – экстракт копеечника алтайского икопеесника желтоватого, его действующим веществом является гликозидксантоновой природы мангиферин, блокирующий проникновение вирусавнутрь клетки [49].
Для госсипола, экстракта семян и корней лопчатникалохматого,описанкомбинированныймеханизмдействия:прямоеинактивирующее воздействие на вирус за счет взаимодействия с оболочечнымибелками вирусных частиц, а также опосредованное иммуномодулирующее,благодаря индукции интерферонов. Описана противогерпетическая активностьэкстрактов манжетки обыкновенной [29].19Тромантадин, противовирусное средство для наружного применения.Активен в отношении вирусов Herpes simplex 1-го и 2-го типов, Herpes zoster.Ингибирует адсорбацию и проникновение вирусов внутрь клетки [95, 32].Витагерпавак, вакцина, содержащая специфические инактивированныеантигены вирусов простого герпеса (ВПГ) Ι и ΙΙ серотипов, полученного путёмрепродукции в культуре перевиваемых клеток Vero B.
Лечебный эффектгерпетическойвакцинысвязансактивациейспецифическойреакциипротивовирусного иммунитета, усилением активности лимфоцитов больных,которая сохраняется в течение нескольких месяцев после окончаниявакцинации [8, 9, 20].Аллокин-альфа,имунномоделирующийпрепарат,похарактеруфармакологического действия наиболее сходен с α-интерфероном [15].Инозин пранобекс, препарат, обладающий комбинированным механизмомдействия:способностьюподавлятьсинтези-РНКвирусов,атакжеактивизировать синтез цитокинов и повышать фагоцитарную активностьмакрофагов (иммуномодулирующий эффект) [48, 45].Докозанол, многоатомный насыщенный спирт, содержится в составеполикозанола.
Используется в косметической промышленности в качествесмягчителя и эмульгатора. Для соединения описаны противовирусныесвойства, механизм действия на данный момент изучен недостаточно [18].Гепон представляет собой синтетический имунномодулятор пептиднойприроды. Препарат индуцирует альфа-, бета- и гамма-интерфероны, активируетнейтрофильные гранулоциты, привлекает моноциты (макрофаги) в зонувоспаления, усиливает синтез антител, за счет чего значительно повышаетспособность иммунной системы противостоять инфекциям, в том числе,вирусной этиологии.
Описана эффективная монотерапия гепономзаболеваний герпетической природы [30].против201.4 Использование германийсодержащих лекарственных препаратов впротивовирусной терапииКак было отмечено ранее, иммуномодулирующий эффект является одним измеханизмов действия противовирусных лекарственных средств (напр. аллокинальфа), кроме того, иммунное состояние пациента напрямую влияет наэффективность проводимого лечения. Исходя из этого, представляетсяцелесообразнымсочетающихсозданиесобственнокомплексныхпротивовирусныйлекарственныхипрепаратов,иммуномодулирующиймеханизмы действия.Германий – химический элемент главной подгруппы 14 группы 4 периодапериодической системы химических элементов Д.
И. Менделеева, атомныйномер32.Всвободномсостояниигерманийсверхвысокойчистотыпредставляет собой хрупкое вещество серо-белого цвета, с металлическимблеском. В химических соединениях проявляет катионогенные (Ge II) ианионогенные (Ge IV) свойства, устойчивые валентности +2 и +4, характерныметаллорганические соединения различного строения. Соединения германиянаходят применение в некоторых отраслях промышленности, в частности, припроизводстве инфракрасных оптических элементов, оптоволокна, а такжеполупроводниковых приборов. Мировая добыча составляет порядка 400 тонн вгод [52].Согласно принятой в биогеохимии классификации германий относится кмикроэлементам, его содержание в норме составляет 10-6 – 10-5% от массы телачеловека [17].
Германий обнаруживается во многих органах организмачеловека (селезенка, печень, желудок, поджелудочная железа, головной мозг идр.). В частности, его содержание в мышечной ткани составляет 0,14х10-4%,содержание в крови 0,44 мг/л. Ежедневное поступление германия с пищей внорме рекомендуется от 0,4 до 1,5 мг [43]. Природными источниками германияявляются дикорастущие (но не искусственно культивируемые) женьшень,чеснок, алоэ, бамбук, трубчатые грибы и т.д.
В большинстве случаев в живых21организмах атомы германия связаны с органическими молекулами исуществуют в виде германийорганических соединений или комплексов,обладающих низкой токсичностью и высокой биологической активностью.Первые данные, касающиеся возможного позитивного влияния германия наорганизм человека, в частности, стимулирования процесса кроветворения, былиполучены еще в первой трети двадцатого века, благодаря работам немецкогоученого Вернера Кейла.Согласно исследованиям А.И Войнар (1960 г.) употребление натриевой солигермания увеличивает концентрацию красных кровяных телец, что позволяетотнести соединения германия к биологическим стимуляторам. Позже ВОЗ былапризнанажизненнаянеобходимость(эссенциальность)ультрамикродозгермания для нормального функционирования иммунной системы [28].В 1950-х гг. возможность применения германия в медицинских целях былаисследованы в работах японского ученого Казухико Асаи, впоследствиивозглавившего Токийский научно-исследовательский институт германия.
Приего участиив 1970-80-х годах были проведены первые исследованиябиологические активности германий-органических соединений [54].В конце 1960-х гг. К. Асаи синтезировал полимерное органическоесоединение германия, каждый атом германия в котором связан с атомамикислорода и остатками пропионовой кислоты [55].Необходимо отметить, что в своей работе К. Асаи опирался на разработкисоветских ученых, которые в середине 1960-х гг. впервые синтезировали рядгерманийорганических соединений, которые в последствии легли в основу Ge132.
Первые органические соединения германия были получены Т. К. Гар, В. Ф.Мироновым, Е. М. Берлинер и др. путем присоединения тригалогенгерманов кразличным органическим соедининениям с двойной связью с последующейдегидратации [89]. В результате данной схемы синтеза позднее был впервыеполучен и Ge-132 (сесквиоксид германия на основе пропионовой кислоты).22Германий-132propagermanium,(синонимы:Ge-132,КГС,2-карбоксиэтилгермсесквиоксан,proxigermanium,germaniumsesquioxide,2-carboxyethylgermasesquioxane) является первым синтезированным и наиболееизученным германий-органическим соединением, нашедшим применение впрактической медицине [56].
Во многом это определило то, что во многихиностранныхисточникахинформациитермины«organicgermanium(органический германий)» и «германий-132 (germanium-132)» воспринимаютсякак синонимы, что может вносить определенное недопонимание и вводить взаблуждение при поиске и изучении других германийорганических соединений.РазработанныйисследованийяпонскимипоказалученымирядГерманий-132терапевтическихвэффектов,результатевчастностипротивоопухолевый, противовирусный, интерферониндуцирующий (в т.ч.,индуцирующийобразованиегамма-интерферона),радиопротективный,антимутагенный, гепатопротекторный, антигипоксантный и другие [100, 99, 58,59, 73, 76, 81, 106].В частности, в результате исследований было выявлено значительноеувеличение активности Т-клеток-киллеров и активацию макрофагов у мышейпослепероральногопротивовирусномувведенияэффектуGe-132,препаратачтопривело(объектамиквыраженномуисследованиябылонесколько разных вирусов, в том числе несколько штаммов вирус гриппа).
Приэтом прямое угнетающее воздействие германия на жизнедеятельность вирусане было обнаружено: все эффекты были опосредованы усилением собственногоиммунного ответа организма [108, 47, 4, 74, 109, 58, 60].Японскими учеными была также была исследована противоопухолеваяактивность Ge-132.При введении цельной сыворотки крови, полученной отмышей, получивших дозу Ge-132, или же при пассивной передаче фракциимакрофагов мышам-носителям асцитной опухоли, наблюдалось статистическизначимое ингибирование роста злокачественного новообразования.
При этомпри введении контрольной группе зараженных мышей сыворотки или23макрофагов от здоровых особей, не контактировавших с органическимгерманием, никакого положительного эффекта не было обнаружено. Также придополнительном введении одновременно с сывороткой, полученной от мышейпосле приема Ge-132, веществ, токсичных для элементов сыворотки крови, небыло обнаружено противоопухолевой активности, также, как и при получениисыворотки от особей с предварительно искусственно сниженным количествомТ-клеток.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что часть механизмапротивоопухолевойстимулированииактивностидеятельностипрепаратовТ-клеток,агерманияименнозаключаетсяввиндуцированииповышенного производства циркулирующих лимфокинов. Дополнительныеисследования показали, что препараты германия эффективно подавляютразвитие как аллогенных, так и сингенных опухолей у мышей [63, 101].В настоящее время в Японии германий-132 клинически применяется вкачестве лекарственного средства для лечения хронического гепатита В.Кнедостаткамгермания-132можноотнестиегосклонностькполимеризации, а также низкую водную растворимость, повышающую рискнакапливания германия в организме. Водорастворимая форма германий-132экспериментально была получена корейскими учеными только в 2010 г [65].ЛД50 для мышей при пероральном введении германия-132 составляет 2.8г/кг [62].Кроме этого технологическая сложность, трудоемкость и многостадийностьпроцесса синтеза, а также необходимость использования агрессивныхреагентов накладывают особые требования к контролю процесса синтеза икачеству препарата, особенно к отсутствию примесей нерастворимого диоксидагермания в конечном продукте, которые могут привести (особенно придлительном применении) к интоксикацией германием [93].В70-хгодахвгерманийорганическийСШАбылпрепаратразработанспирогерманийизапатентован(spirogermanium)диметиламинопропин)-8,8-диэтил-2-аза-8-гермаспиро[4,5]-декан),другой(2-(3-24применяемый для лечения, в частности лимфосаркомы яичников, при ракетолстой кишки и ряде других онкозаболеваниях.В этом органическом соединении один атом углерода в кольцевой структурезаменен на атом германия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
