Диссертация (1141272), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Таким образом, сравнительная биофармацевтическая оценка междуреферентным препаратом «Вольтарен® ретард» и поликомплексными матричныминосителямипоказала, что разработанные пероральные системы доставки неуступает Вольтарену® ретард по основным фармакокинетическим параметрам108(AUC0-t,Сmax,tmax),обладаютвысокимипоказателямиотносительнойбиодоступности (Frel) и обеспечивают локализованную доставку в толстый отделкишечника, что является весьмаперспективным для синтезированного наминового полимерного носителя на основе ИПЭК C2020/ЕPO, C71g/ХТЗ, NAA-1/ЕPO.
Результаты всех исследований систематизированы и приведены в таблицах16, 17. Кроме того, разработаны основные показатели качества ПМН длямодифицированного высвобождения в толстом отделе кишечника и длябыстродиспергируемых таблеток (таблицы 18,19).109Таблица 16Результаты исследований образцов ИПЭК для получения матричных таблеток ПМН с ДН для модифицированноговысвобождения в толстом отделе кишечникаИПЭК при различном времени синтеза (1 сутки, 3 суток, 7 суток (сут.)) и мольном соотношении ПЭ (1:1; 2:1; 1:2)С71g-EPO137сут сут..1:1ИК-спектроскопияЭлементный1:1С2020-EPO1сут.1:12:137сут.
сут.1:21:11:1С10-EPO1сут.1:12:13сут. сут.1:21:11:11:1NAA-1-EPOС71gХТЗ7сут.7137сут.сут.сут.сут.1:11:12:11:21:12:11:21:1На ИК-спектре различают характерные полосы межмолекулярных солевых связей (при 1560 см-1), полосу при 1730 см-1,соответ-ствующую валентным колебаниям карбоксильных групп и полосы при 2770 и 2820 см–1 , связанные с наличиемдиметиламино групп.2.62.42.13.92.13.02.82.43.61.73.12.52.23.72.12.32.12.33.61.62.1анализZ=[Carb]/[EPO]= [Carb]:[1]Тс ,°СТс =120,50-144,40±0,86 °С-*110ДСК-МТТермограммы ДСК-МТ характеризуются единственной температурой стеклования, не должно наблюдатьсястеклования свободного ЕРО в интервале температур от 40 до 60°С.-*Выбраны для дальнейших исследований:С71g-EPO (1:1) 7сутокТоксичностьТехнологическиесвойстваС2020-EPO (1:1) 7сутокС10-EPO (1:1) 7 сутокNAA-1-EPO (1:1) 7сутокС71g- ХТЗ (1:1) 7 сутокНетоксичны.
При введении дозы 3000 мг/кг все животные живы. Характер картины общего действия не отличается оттакового у контрольной группыСтепень сыпучести удовлетворительная. Коэффициент прессуемости=25.00, Показатель Хауснера=1.34Высвобождение ТФПрофильвысвобождения «поуравнению первогопорядка»Профильвысвобождения «поуравнению первогопорядка»Образцы разрушилисьОбразцы разрушилисьПрофильвысвобождения «поуравнению первогопорядка»Высвобождение ДНПостепенныйхарактервысвобожденияПостепенныйхарактервысвобожденияЗамедленный характервысвобожденияЗамедленный характервысвобожденияЗамедленный характервысвобожденияАномальный транспортSuperтранспортМеханизмтранспортаДН**ФармакокинетическиеисследованияSuperтранспортCase-II SuperтранспортПролонгированноевысвобождение ДН втечение 8 часов,преимущественно вCase-II«Кишечный» тип высвобождения,подходит для системдоставкив-*Case-II Super Case-II транспорт«Кишечный» тип высвобождения,подходит для системдоставки в дистальные«Кишечный» тип высвобождения, подходитдля систем доставки вдистальныеотделы111проксимальныхотделах ЖКТдистальные отделыЖКТ, так как 8 ≤tmax≤12отделы ЖКТ, так как 8 ЖКТ, так как 8 ≤tmax ≤12≤tmax ≤12*исследования не проводились** Согласно математическому моделированию процессов высвобождения ДН из изучаемых поликомплексных матриц по уравнению Korsmeyer-Peppas.Вывод: согласно результатам проведенных исследований оптимальным образцом ПМН для получения матричных таблеток с ДН длямодифицированного высвобождения в толстом отделе кишечника является С2020-EPO (1:1) 7 суток.112Таблица 17Результаты исследований образцов ИПЭК для получения ПМН для быстродиспергируемых таблетокИПЭК при различном времени синтеза (1 сутки, 3 суток, 7 суток (сут.)) и мольном соотношении ПЭ (1:1; 2:1; 1:2)ИсследованияС71g-EPOС2020-EPOС10-EPO137137137сут.сут.сут.сут.сут.сут.сут.сут.сут.1:11:11:11:12:1 1:21:11:11:1 2:1 1:21:12:11:21:11NAA-1-EPOС71gХТЗ37 сут.7сут.
сут.1:11:1сут.1:1 2:11:21:1Мукоадгезив- По мукоадгезивной способности исследуемые образцы распределились следующим образом: C2020/EPO > C71g/EPO > C10/ные свойства EPO > N AA-1/EPO > C71g/ХТЗ. Образцы с избытком одного из полимеров (ЕРО ‒ C71g-EPO, C10-EPO, N AA-1-EPO,Сarbopol® ‒ C2020/EPO) обладают большей мукоадгезивной способностью.Напряжение отрыва образцов в диапазоне (кПа)= 31.00 ‒ 111.00 ± 12.50; работа мукоадгезии W (мДж)= 643 ‒ 5082±413Поверхностный заряд(ZP)Поверхностный заряд частиц находится в пределах: +15.0 до -45.0.
При увеличении времени синтеза заряд частиц снижается.Выбраны образцы с максимальным, минимальным и средним значениями.-15.2-21.820.827.624.25.520.4-40.339.622.2-6.429.8-31.745.0-31.47.7-21.6-39.055.4-10.215.0113Размерчастиц, нмОбразцы ИПЭК обладают наноразмерностью, размер частиц находится в пределах 83,2‒504.0±0.2нм. При увеличении временисинтеза до 7 суток наблюдается увеличение размера частиц вследствие их агрегации (С2020-ЕРО, С10-ЕРО, NAA-1-EPO).ОценкараспадаемоститаблетокРаспадаемость быстродиспергируемых таблеток находится в диапазоне от 5 до 32 секунд.
Из трех исследованных образцовносителей С71g-EPO (1:1) 7суток, NAA-1-EPO(1:1) 7суток, NAA-1-EPO (1:2) 7суток, оптимальным оказался NAA-1-EPO (1:2)7суток ‒ время распадаемости 26,3 секунды, размер частиц после оценки распадаемости таблеток имеет мономодальноераспределение, не наблюдается агрегации частицВывод: оптимальным ПМН для получения быстродиспергируемых таблеток является NAA-1-EРO (1:2) при времени синтеза 7 суток.114Таблица 18Основные показатели качества ПМН для модифицированного высвобождения ДН в толстом отделе кишечника на основе С2020EPO (1:1) при времени синтеза 7 сутокПоказательМетод определенияРезультатОписаниевизуальноМелкодисперсный белый аморфный порошок без запахаРастворимостьГФ XIII , ОФС.1.2.1.0005.15Препарат практически нерастворим в воде, ограниченно набухаетв воде и других полярных растворителях, спирте и др.ПодлинностьИнфракрасный спектр препарата, снятый в На ИК-спектре различают характерные полосы межмолекулярныхтаблетке с калия бромидомсолевых связей (при 1560см-1), полосу при 1730 см-1,соответствующую валентным колебаниям карбоксильных групп иполосыпри2770и2820см–1,связанныесдиметиламиногруппамиОпределениесвободногосополимеракатионного Определение проводится методом ИКхарактеранаоснове спектроскопии в сочетании с методомДСК-МТдиметиламиноэтилметакрилатаинейтральныхэфировметакриловойкислоты(Eudragit® EPO)Сульфатная зола и тяжелыеметаллы.При наличии на спектре полос поглощения при 2770 и 2820 см–1, атакже полосы при 1640см-1, соответствующей валентнымколебаниям карбонильныхгруппмономерныхзвеньев,обусловленных влиянием ионизированных диметиламино группсополимера ЕРО, на ДСК-термограмме не должно наблюдатьсястеклования свободного ЕРО в интервале температур от 40 до60°С.ГФ XIII, ОФС.1.2.2.2.0014.15, ГФ XIII, Сульфатная зола из 1 г препарата (точная навеска) не должнаОФС.1.2.2.2.0012.15превышать 0,2%, на тяжелые металлы (не более 0,001% в115препарате;Срок годностиУпаковка, маркировкаВ сухом, защищенном от света месте.5 летПо 5 кг в мешки бумажные по ГОСТ 2226-2013, транспортнаятара в соответствии с ОСТ 64-034-87, на этикетке указываютизготовитель, его товарный знак, название, количество, условияхранения.Таблица 19Основные показатели качества ПМН для получения быстродиспергируемых таблеток на основе NAA-1-EPO (1:2) при временисинтеза 7 сутокПоказательМетод определенияРезультатОписаниевизуальноМелкодисперсный белый аморфный порошок без запахаРастворимостьГФ XIII , ОФС.1.2.1.0005.15Препарат практически нерастворим в воде, ограниченно набухаетв воде и других полярных растворителях, спирте и др.ПодлинностьИнфракрасный спектр препарата, снятый в На ИК-спектре различают характерные полосы межмолекулярныхтаблетке с калия бромидомсолевых связей (при 1560см-1), полосу при 1730 см-1,соответствующую валентным колебаниям карбоксильных групп иполосы при 2770 и 2820 см–1 , связанные с диметиламиногруппамиОпределениесвободного Определение проводится методом ИКсополимеракатионного спектроскопии в сочетании с методомхарактеранаоснове ДСК-МТдиметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфировметакриловойкислотыПри наличии на спектре полос поглощения при 2770 и 2820 см–1, атакже полосы при 1640см-1, соответствующей валентнымколебаниям карбонильныхгруппмономерныхзвеньев,обусловленных влиянием ионизированных диметиламино группсополимера ЕРО, на ДСК-термограмме не должно наблюдатьсястеклования свободного ЕРО в интервале температур от 40 до11660°С.(Eudragit® EPO)Размерчастици Методом динамического светорассеяния Размер частиц имеет мономодальное распределение, среднийразмер 114 нм, поверхностный заряд частиц -15,7поверхностный заряд частиц диспергированной 0,01% суспензии ПМНМукоадгезивная способностьНапряжение отрыва (кПа)=111.000 ± 9.539; работа мукоадгезииМетодомтекстурногоанализас W (мДж)=2611 ± 413использованием силовой ячейки на 50 Н имуцина в качестве адгезивного субстратаСрок годностиУпаковка, маркировкаВ сухом, защищенном от света месте.5 летПо 5 кг в мешки бумажные по ГОСТ 2226-2013, транспортнаятара в соответствии с ОСТ 64-034-87, на этикетке указываютзавод-изготовитель, его товарный знак, название препарата,количество, условия хранения.117ВЫВОДЫ1.
На основе противоположно заряженных полиэлектролитов (поликатиона Eudragit® EPO, либо хитозана и полианионов Carbopol® 71g, 2020, Ultrez 10,Noveon AA-1) получены образцы новых химически индивидуальныхсоединений – интерполиэлектролитных комплексов.2. Гравиметрическое исследование показало, что линейный полиэлектролит –Eudragit®EPO,взаимодействуетлибожесткоцепочечныйполисахаридхитозан-лишь до насыщения вакантных карбоксильных группCarbopol®, а избыток противоположно заряженного полиэлектролитаостается в надосадочной жидкости.3. По результатам элементного анализа, исследуемые полиэлектролиты присоотношении 1:1 в реакционной смеси образуют продукт с избыткомредкосшитого полимера Carbopol®.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
