Диссертация (1141272), страница 13
Текст из файла (страница 13)
8. Высвобождение диклофенака натрия из матриц ИПЭК в сравнении сВольтареном® ретард (ВР).Учитывая характер сравниваемых профилей [141], обсчёт кривых былпроведен на соответствие кинетике первого порядка, что привело и к возрастаниюR2. Для образца ИПЭК C10/ЕPO характерен аномальный транспорт. Наибольшийкоэффициент корреляции и соответствие кинетике первого порядка наблюдаетсяу образцов C 2020/ ЕPO, C10/ЕPO (0,99). Наименьшая константа высвобождениянаблюдается у образцов C71g/ ХТЗ, N AA-1/ЕPO (1,5-1,6).Таким образом, проведенная оценка кинетики высвобождения исследуемыхin vitro образцов ИПЭК с модельными ЛВ показала перспективностьполикомплексов как новых носителей для доставки ЛВ, в связи с этим былипроведены дальнейшие исследования по разработке технологии получениятаблетированных форм с целью их исследования в экспериментах in vivo.80Таблица 6Результаты математического моделирования процессоввысвобождения диклофенак натрия из изучаемых поликомплексных матрицпо уравнению Korsmeyer-PeppasПараметрыNАА-1/ EPO C2020/EPOC71g/ EPOC71g/ХТЗЭкспонентавысвобождения(n)1,58±0,0761,33±0,051,16±0,061,17 ±0,09 0.80 ±0.03Константавысвобождения(k)1,57±0,195,02±0.406,76±0,691,64±0.237.74± 0.37Коэффициенткорреляции (R2)0,989810,993690,984450,970170.99123МеханизмтранспортаSuperCase-IIтранспортSuperCase-IIтранспортSuperCase-IIтранспортSuperАномальCase-IIныйтранспорт транспорт0,991240,986300,98022Соответствие0,99363кинетике1-ого2порядка (R )C10/EPO0.993083.8.
Разработка технологии получения поликомплексныхматричных таблеток диклофенака натрия пролонгированногодействия с доставкой в толстый отдел кишечникаСогласно проведенным исследованиям образцы ИПЭК показали себя какперспективные носители для доставки ЛВ в толстый отдел кишечника. В связи сэтим разработана технологическая схема (рис. 9) по получению поликомплексныхматричных таблеток с диклофенаком натрия.81Рис.
9. Технологическая схема получения поликомплексных матричныхтаблеток ДН пролонгированного действия с доставкой в толстый отделкишечника (где ТП – технологический процесс, ВР – вспомогательные работы, Кх,Кт, Км – контроль химический, технологический, микробиологический).823.9. Исследование мукоадгезивных свойств ИПЭКСледующим этапом исследований явилось получение и исследованиемукоадгезивных свойств ИПЭК. Для исследования были синтезированы образцыИПЭК с различным соотношением исходных компонентов – полимеров (таблица7) и полученных при разном времени ИПР.Таблица 7Образцы ИПЭК, синтезированные для анализа биоадгезивных свойств№ПолианионПоликатионСоотношение полимеров (Carbopol®/Eudragit® EPO (Хитозан))1Carbopol® 71gХитозан2:11:11:22Carbopol® 71gEudragit®2:11:11:22:11:11:22:11:11:22:11:11:2EPO3Сarbopol® 2020Eudragit®EPO4Сarbopol® 10Eudragit®Ultrez5EPONoveon® AA-1Eudragit®EPOЭпителиальные клетки слизистых оболочек покрыты двумя типами муцина,один из которых связан со слизистыми клетками, другой является секретируемым(растворимыймуцин)–этобиомакромолекулы,которыеобразуютгидратированный вязкий слой геля.
Большинство муцинов несет отрицательныйзаряд из-за наличия карбоксилатных групп (сиаловых кислот) и сульфоэфирныхгрупп на терминальных концах сахаристых остатков. pKa муцина составляет 1.02.6 при полной ионизации в физиологических условиях. Муцин слизистойоболочки желудка обладает способностью переходить из состояния вязкогораствора в мягкий гель при изменении рН от нейтрального к кислому.
Особенноэто характерно для желудочного муцина свиньи, который при концентрации 26%и больше переходит в жидкий кристаллический гель [93].83Одной из основных причин мукоадгезивной способности ИПЭК являетсяповерхностныйзарядчастиц.Соднойстороныадгезияобусловленавзаимодействием карбоксильных групп редкосшитого полимера (Сarbopol®), солигосахаридными цепями муцина, с другой стороны причиной мукоадгезииможет служить взаимодействие положительно-заряженных диметиламиногрупп сотрицательно-заряженнымицепямимуцина,содержащимикарбоксильныегруппы остатков сиаловых кислот и сульфоэфирных групп на концах сахаристыхостатков (рис. 10) [93].Рис.
10. Структурная схема звеньев муцина [93].Результаты исследования биоадгезии представлены на графиках (рис. 42 –49 Приложения 1) и в таблице (5, 6, 7). Благодаря проведенной гидратациимуцина и прикрепленного к нему образца ИПЭК, происходит образованиегидрогелевого слоя, что и способствует мукоадгезии образца.График зависимости отрывной силы от удлинения (рис. 42 Приложения 1),можно разделить на 3 участка. На начальном этапе, отрывная сила увеличиваетсяпропорционально удлинению до достижения максимума, когда контактирующаяплощадь между тестируемым материалом и муцином остается постоянной. Навторомэтапе,происходитстремительноепадение,вследствиеотрываполикомплексного компакта от муцина.
И, наконец, третья фаза характеризуетсяостаточной пролонгацией отрывного усилия из-за образования фибриллярных84структур,обусловленныхвзаимодействиемнабухшихгидратированныхповерхностей компактов муцина и ИПЭК.Согласно графикам (рис. 42 Приложения 1) можно увидеть, что наибольшеймукоадгезивной способностью обладают ИПЭК с избытком полианиона - C2020(2:1), что можно объяснить наличием несвязанных карбоксильных группCarbopol®, которые способны вступать во взаимодействие с нитями муцина, вотличие от ИПЭКс эквивалентным соотношением компонентов, либо сизбытком поликатиона EPO, в которых нет свободных карбоксильных группCarbopol®, ввиду взаимодействия их с диметиламиногруппами ЕРО.Наследующемграфикемукоадгезивные свойства ИПЭК(рис.43ПриложенияC71g/ХТЗ, полученных1)представленыпри различныхсоотношениях (2:1, 1:1, 1:2).
Согласно кривым наибольшей мукоадгезивнойспособностью обладает ИПЭК с избыточным содержанием ХТЗ (1:2), чутьменьшей - с избыточным содержанием C71g (2:1). Такое явление можнообъяснить присутствием свободных аминогрупп ХТЗ в комплексе состава (1:2),которые способны взаимодействовать с отрицательно-заряженными нитямимуцина.
А свободные карбоксильные группы C71g в образце ИПЭК с избыткомCarbopol® (2:1), обеспечивают взаимодействие с олигосахаридными цепямимуцина и обеспечивают мукоадгезивность образцов ИПЭК.На следующем графике приведены результаты ранее описанных образцов всравнении (рис. 44 Приложения 1). Мукоадгезивные свойства () С2020/ЕРОстатистически выше отрицательного контроля – полиэтилена (таблица 6),несмотря на то, что различия в значениях отрывного усилия (W) несущественны.В случае С71g/ХТЗ, наблюдается иная тенденция, а именно, отсутствиестатистически значимых различий величин в сравнении с полиэтиленом, припрактически в 2 раза большей величине W тестируемого образца ИПЭК.Выраженное снижение мукоадгезивных свойств, в случае С71g/ХТЗ, обусловлено,на наш взгляд, образованием завершенного продукта ИПЭР - сшитый-линейныйПЭ, и, формированием структуры, характеризующейся, с одной стороны,85практическим отсутствием свободных ионизированных групп, а с другой,снижением подвижностиполимерныхцепей,уменьшающихвнутреннююдиффузию мукоадгезивного материала с гидратированными цепями муцина и, какследствие, влияющих на работу биоадгезии.
В тоже время, конструкция ИПЭКС2020/ЕРО, подразумевает наличие «дефектных» структур, обусловленныхпротяженными этиленгликолевыми последовательностями блок-сополимернойструктурыС2020,оставляющихсвободнымичастьгидратированныхкарбоксильных групп фрагментов цепей карбопола, не участвующих в ИПЭР [37].На следующем графике (рис. 45 Приложения 1) приведены результатыисследованиямукоадгезивныхсвойствобразцовИПЭКвсравнении,синтезированных в соотношении (2:1), то есть с избытком полианиона - рПАК.Интересным было изучить биоадгезивные свойства именно этих образцов, так какони получены с избытком рПАК, карбоксильные группы которой обуславливаютспособностькадгезиинаповерхностислизистыхоболочек.Согласнополученным результатам по мукоадгезивной способности исследуемые образцыраспределились следующим образом C2020/EPO>C71g/EPO C10/ EPO> N AA1/EPO>C71g/ХТЗ.
Таким образом, если сравнить образцы, полученные на основеЕРО и Carbopol® различных марок, то можно увидеть, что наибольшеймукоадгезивной способностью обладает образец С2020/ЕРО, чуть меньшей С 71g/ЕРО. Это можно объяснить структурой исходных полимеров и получаемыхИПЭК. Получаемые ИПЭК благодаря образованию «дефектных» структур,обусловленных протяженными этиленгликолевыми последовательностями блоксополимерной структуры С2020, имеют не участвующие в образовании ионныхсвязей гидратированные карбоксильные группы, взаимодействующие с нитямимуцина, обеспечивая тем самым мукоадгезивность образца.
С другой стороны,ещеоднойпричиной,обуславливающеймукоадгезивностьможетбытьпревалирующая вязкость исходного полимера С2020, которая составляет 47007700 Па·с, в 4-7 раз превышающая другие марки Carbopol®. Вслед за С2020/ЕРОвысокой адгезивностью обладает образец С71g/EPO. Что можно также связать собразованием большого количества «дефектных» областей в структуре ИПЭК,86причиной тому может быть большое расстояние между сшивками, котороебольше, чем у других образцов Carbopol® в 10 раз и составляет 237,6 кДа.Остальные же образцы показали меньшую мукоадгезивность.Кроме этого были получены образцы ИПЭК при разном времени синтеза иизучена их мукоадгезивная способность.
На следующем графике (рис. 46Приложения 1) представлена мукоадгезивная способность ИПЭК C71g-EPO,полученных при разном времени синтеза: 1 час, 1 сутки, 3 суток, 7 суток.Согласнорезультатамисследованияможноотметить,чтонаибольшеймукоадгезивной способностью обладает образец ИПЭК C71g-EPO (7 суток),остальные образцы (1 час, 1 сутки, 3 суток) показали значительно меньшую ипримерно одинаковую мукоадгезивную способность. Если соотнести данные поповерхностному заряду и размеру частиц с мукоадгезивностью можно отметить,что отрицательный заряд частиц=-19,8 (89,3%), -40,7 (10,7%), обусловленныйналичием карбоксильных групп редкосшитого полимера (С 71g), способствуетвзаимодействию с олигосахаридными цепями муцина, обеспечивая адгезивность.Далее было проведено исследование мукоадгезивной способности наобразцах С2020–EPO (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
