Автореферат (1141263), страница 4
Текст из файла (страница 4)
8).В серийных образцах таблеток была обнаружена примесь с относительнымвременем удерживания, совпадающим с относительным временем удерживанияпримеси 2 (0,73±0,3), содержание которой не превышало 0,3%, а также другиепримеси, идентифицировать которые не удалось. Содержание единичной примеси вовсех образцах не превышало 0,35%, а сумма примесей – 0,9%.Количественное определение РУ 1205 в таблетках, покрытых оболочкой,проводили методом ВЭЖХ в условиях определения посторонних примесей визократическом режиме элюирования, поскольку эта методика обладает большейчувствительностью и требует меньших затрат времени и реактивов.19Таблица 8Результаты определения посторонних примесей в таблетках РУ 1205Относительное времяСодержание посторонних примесей, %удерживания202133021340213502130,378 ± 0,010,03370,02370,411 ± 0,020,688 ± 0,010,00760,01070,01360,730 ± 0,030,29510,26910,26890,20840,831 ± 0,010,02130,01840,01510,871 ± 0,020,05800,05520,01990,03030,971 ± 0,020,06410,05370,03830,03331,050 ± 0,010,31440,32080,29600,27971,070 ± 0,020,03510,02150,02450,01661,145 ± 0,030,03510,03070,02450,02271,200 ± 0,030,02590,01840,01840,0136Сумма примесей, %0,85660,79850,72420,6570602130,03930,17670,01660,26310,03770,29330,04380,02260,8931Специфичность методики подтверждается полным разделением пика РУ 1205 ипиков плацебо и известных технологических примесей.
Рабочая концентрацияиспытуемых растворов – 0,02 мг/мл, линейная зависимость площади пика растворовРУ 1205 от их концентрации подтверждена на модельных смесях РУ 1205 и плацебо вдиапазоне концентраций от 0,016 мг/мл до 0,024 мг/мл (0,02 мг/мл ± 20%),коэффициент корреляции составлял 0,9995.Правильность и прецизионность (сходимость) методики также была изучена намодельных растворах плацебо и субстанции РУ 1205 с концентрацией от 0,016 мг/млдо 0,024 мг/мл (табл. 9).
Как видно из таблицы, относительная ошибка определенияРУ 1205 в модельных смесях не превышает 1%. Значение вычисленногокоэффициента Стьюдента не превышает табличное, результаты не отягощенысистематической ошибкой, методика правильна. Значение коэффициента вариации непревышает 2%, сходимость приемлемая.Результаты количественного определения РУ 1205 в серийных образцахтаблеток составили от 0,009277 до 0,009372 г/табл.Определениеоднородностидозированияпроводиливсоответствиистребованиями ГФ XIII, методом УФ-спектрофотометрии. Извлечение содержимоготаблеток проводили смесью спирт-вода 1:1.
УФ-спектры растворов субстанции РУ1205 и извлечения из таблеток в этом растворителе в диапазоне длин волн от 220 до350 нм имели два максимума при 272 ± 2 нм и 243 ± 2 нм и два минимума при 255 ± 2нм и 225 ± 2 нм. Извлечение из плацебо в этом диапазоне электромагнитноеизлучение практически не поглощало.20Таблица 9Результаты количественного определения РУ 1205 в модельных смесях методом ВЭЖХВзято РУ Найдено Найдено РУАбсолютная Относительная Метрологические1205,РУ 1205,1205, %ошибка, мг/млошибка, %характеристикимг/мл (m1) мг/мл (m2) (X=m2х100/m1) (d=m2 - m1)(Y=dх100/m1)(P=95%, n=9)101,230,01620,0164+0,00021,23Хср= 99,86%99,410,01710,0170-0,00010,39S = 1,200,01810,0182100,55+0,00010,55Sxcp= 0,40,01920,0195101,56+0,00031,56ΔX = 0,940,02030,020199,01-0,00020,99ε = 0,94%0,02110,0213100,94+0,00020,94tвыч=0,350,02200,021798,64-0,00031,36tтабл=2,360,02320,023099,13-0,00020,87RSD = 1,20%0,02430,023998,35-0,00041,65Линейная зависимость оптической плотности от концентрации РУ 1205 при 272нм наблюдалась в интервале от 0,002 до 0,015 мг/мл, коэффициент корреляции 1.Результаты количественного определения РУ 1205 на модельных смесях с плацебо сконцентрацией РУ 1205 от 0,007 до 0,0130 мг/мл показали, что относительная ошибкаопределения не превышает 2,2% (табл.
10).Таблица 10Результаты количественного определения РУ 1205 в модельных смесях методом УФспектрофотометрииВзято РУ Найдено Найдено РУАбсолютная Относительная Метрологические1205,РУ 1205,1205, %ошибка, мг/млошибка, %характеристикимг/мл (m1) мг/мл (m2) (X=m2х100/m1) (d=m2 - m1)(Y=dх100/m1)(P=95%, n=9)0,00700,0071101,43+0,00011,43Хср= 100,270,00780,0078100,0000S = 1,370,00850,0086101,18+0,00011,18Sxcp= 0,4560,00920,009097,82-0,00022,18ΔX = 1,070,01000,0101101,00+0,00011,00ε = 1,06%0,01070,0108100,93+0,00010,93tвыч=0,590,01150,0117101,74+0,00021,74tтабл=2,360,01220,012098,36-0,00021,64RSD = 1,360,01300,0130100,0000Сходимостьрезультатовподтверждаетнизкоезначениекоэффициентавариации (RSD не более 0,75), а правильность – выполнение неравенства tвыч < tтабл.Попоказателю«Однородностьдозирования»всеобразцытаблетоксоответствовали требованиям ГФ XIII издания.Тест «Растворение» таблеток РУ 1205 покрытых оболочкой проводили всоответствии с требованиями ГФ XIII издания на приборе «Лопастная мешалка»,среда растворения – 900 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной,21температура среды растворения – 37оС±0,5 ºС, скорость вращения мешалки - 50об/мин, метод количественного определения – УФ-спектрофотометрия.УФ-спектры растворов субстанции РУ 1205 и извлечения из таблеток в 0,1Мрастворе хлористоводородной кислоты в диапазоне длин волн от 220 до 350 нм имелиодин максимум при 260 ± 2 нм.
Извлечение из плацебо в этом диапазонеэлектромагнитное излучение практически не поглощало. Линейная зависимостьоптической плотности при 260 нм от концентрации подтверждена на модельныхсмесях РУ 1205 и плацебо в диапазоне от 0,008 до 0,012 мг/мл, коэффициенткорреляции 0,9999. Рабочей концентрацией была выбрана 0,01 мг/мл.Относительная ошибка однократного определения РУ 1205 в модельных смесяхРУ 1205 и плацебо не превышала 3,0%. Сходимость результатов подтверждалозначение коэффициента вариации - RSD не более 1,73 (табл.
11).Таблица 11Результаты количественного определения РУ 1205 в модельных смесях методом УФспектрофотометрииВзято РУ НайденоНайдено РУАбсолютная Относительная1205,РУ 1205,1205, %ошибка, мг/млошибка, %мг/мл (m1) мг/мл (m2) (X=m2х100/m1) (d=m2 - m1) (Y=dх100/m1)98,040,00510,0050-0,00011,94100,000,00620,00620097,140,00700,0068-0,00022,860,00820,0083101,22+0,00011,220,00900,0092102,22+0,00022,220,01010,0102100,99+0,00010,990,01100,0111100,91+0,00010,910,01150,0117101,74+0,00021,740,01210,0123101,65+0,00021,65Метрологическиехарактеристики(P=95%, n=9)Хср= 100,43%S = 1,74Sxcp= 0,58ΔX = 1,36ε = 1,35%tвыч=0,74tтабл=2,36RSD = 1,73Зависимость степени высвобождения РУ 1205 из таблеток в среде 0,1Мхлористоводородной кислоты от времени анализа представлена на рис.
5.Рис. 5. Растворение РУ 1205 из таблеток, покрытых оболочкой.22В качестве контрольной точки была выбрана точка 30 мин.Высвобождение РУ 1205 из серийных образцов таблеток за 30 мин составлялоот 91 до 98%. В проект нормативной документации включена норма: не менее 80%(Q) за 30 мин.Установление сроков годности и норм качества таблеток РУ 1205,покрытых пленочной оболочкой 10 мгВ течение 2 лет хранения в естественных условиях в банках полиэтиленовых свинтовой горловиной с навинчиваемыми крышками, качество препарата практическине изменяется. Срок годности – 2 года.В табл.
12 представлены показатели и нормы качества таблеток РУ 1205,покрытых пленочной оболочкой 10 мг.Таблица 12Нормы качества таблеток РУ 1205, покрытых пленочной оболочкой, 10 мгПоказателиОписаниеМетодиспытанияВизуальноНормыКруглые двояковыпуклые таблетки, покрытыеоболочкой почти белого цветаПодлинностьУФУльтрафиолетовый спектр испытуемого раствора вспектроскопия области от 200 до 350 нм имеет два максимума при(272±2) нм и (242±2) нм и два минимума при (255±2)нм и (225±2) нмВЭЖХВремя удерживания пика РУ 1205 на хроматограммеиспытуемого раствора, приготовленного дляколичественного определения, должно совпадать современем удерживания пика РУ 1205 нахроматограмме раствора стандартаСредняя массаГФ ХIОт 0,194 г до 0,226 г (0,210 г ± 7,5%)Однородность массы ГФ ХIII18/20: 7,5%; 2/20: 15%РаспадаемостьГФ ХIIIНе более 30 минПосторонние примеси ВЭЖХЕдиничной примеси: не более 0,4%;Сумма примесей: не более 1,0%Микробиологическая ГФ ХIIIКатегория 3АчистотаРастворениеГФ XIII,Не менее 80% (Q) за 30 минутУФ-СФМОднородностьГФ ХIII,AV < L1 (15 %)дозированияУФ-СФМ/M – Xi /≤ 0,01 х L2 х MКоличественноеВЭЖХот 0,00925 г до 0,01075 гопределение(0,01 г ± 7,5%)ХранениеВ сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °ССрок годности2 года23ОБЩИЕ ВЫВОДЫ1.
Серийные образцы фармацевтической субстанции РУ 1205 охарактеризованы пофизико-химическимпрозрачность,свойствам,цветность,показателямтемпературакачестваплавления,потеря(растворимость,вмассепривысушивании) в соответствии с фармакопейными требованиями, а такжеспектральным характеристикам с помощью ИК-, УФ-, ПМР-спектроскопии сцелью выбора методов подтверждения ее подлинности. Показано, что субстанцияРУ 1205 гигроскопична.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
