Диссертация (1141138), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Он применяется более чем в 60 странах мира. Препарат получил в 1993 г.премию Галена за разработку в области фармакологии [52]. В 1995 году препарату Залаин присуждена премия Европейской фармакопеи, которая призналаего лучшим лекарством в Испании. В 2004 г. препарат был одобрен FDA. [52,168]. В России используется с 2006 года, а с 2012 года получил статус безрецептурного препарата.Эффективность сертаконазола (залаина) при МС доказана многочисленными исследованиями (как обсервационными, так и контролируемыми), как внашей стране [2, 12, 38, 47, 57, 80, 91, 97, 125, 148, 149, 154, 183, 184 и др.], таки за рубежом [96, 201, 290, 304, 306, 314, 315 и др.]. В мировом масштабе егоэффективность и безопасность подтверждены при лечении более 8 млн.
больных. Данные об эффективности сертаконазола при лечении дерматофитий отражены в 8 работах, разобранных в кохрановском обзоре (характеризуется низким риском ошибок) [327], объединившем 364 исследования с большой выборкой больных (18086), а так же в общем мета-анализе [302] по исследованиямэффективности лечения МС.Действующеевещество–7-хлор-3[1-(2,4-дихлорфенидил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)-этоксиметил]-бензо(β)тиофен [52, 57].Сертаконазол относится к последнему поколению противогрибковыхпрепаратов «сдвоенного класса», структура действующего вещества которогосодержит азоловый матрикс и принципиально новое соединение – бензотиафен.Использование двойной молекулы сертаконазола во многих случаях позволяетпреодолеть перекрестную резистентность, которая является важной проблемойсовременной фармакологии [230, 251, 253, 298].28Сертаконазол обладает широким спектром активности. Он вызывает гибель дерматофитов (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum); условнопатогенных дрожжеподобных грибов рода Сandida spp.
(C. albicans, C.tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. рarapsilosis), Torulopsis, Trichosporon;липофильных дрожжей рода Malassezia spp., условно-патогенных плесневыхгрибов (Aspergillus, Fuzarium, Scopularopsis, Altermania, Acremonium), трихомонад и грамположительных бактерий (стрептококки и стафилококки) [41, 57,138, 230, 237, 266, 292, 294, 297 и др.].Сертаконазол обладает противогрибковой, антибактериальной и противовоспалительной активностью, которая доказана более чем в 100 рандомизированных, плацебо-контролируемых экспериментах [80, 124, 221, 224, 244, 285;287, 293, 306, 314]. Интересно, что активность сертаконазола in vitro превосходила активность тербинафина в 12 раз, а нафтифина — в 48 раз [219, 220].
Следует отметить факт установленной высокой активности сертаконазола в отношении Tr. rubrum. О способности препарата оказывать противовоспалительноеи антибактериальное действие свидетельствуют и клинические исследования[41, 45, 151, 222, 223, 230, 240, 267, 277, 313, 319 и др.].
В связи с этим представляется перспективным применение препарата при ПМК, осложненных вторичной бактериальной инфекцией, в том числе при МС [57, 185, 191 и др.].Сертаконазол обладает фунгицидным и фунгистатическим эффектами.Фунгицидный эффект возможен благодаря прямому мембраноповреждающемудействию бензотиафена, который имеет структурное сходство с триптофаном[213, 237, 260].
Это дает ему возможность встроиться в плазматическую мембрану гриба вместо триптофана и повредить ее. Токсическое влияние на клеточную мембрану грибковых клеток начинается уже через 10 мин. после нанесения препарата [52, 233, 255, 286]. Выраженное фунгицидное действие сертаконазола обеспечивает минимальный риск развития рецидивов грибковых заболеваний после полноценного курса лечения [38, 41, 60, 80, 91, 114, 143, 168,174, 184, 185, 187, 221, 276, 333].29Фунгистатический эффект сертаконазола осуществляется за счет азолового матрикса.
Подобно другим азолам, сертаконазол нарушает синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Эргостерол образуется в результате биосинтезачерез цепь реакций, которая включает синтез промежуточного вещества ланостерола, который превращается в эргостерол при участии фермента 14-α–диметилазы (входит в группу ферментов цитохром Р450). Сертаконазол связывается с атомом железа гематинового железосодержащего пигмента цитохромаР450 и инактивирует 14-α-диметилазу. Это приводит к нарушению синтеза эгостерола и накоплению ланостерола и других стеролов.
Их включение вместоэргостерола в клеточную мембрану гриба нарушает ее структуру и функцию[29, 57, 124, 199, 283].Благодаря своей структуре минимальная фунгицидная концентрация(MFC) сертаконазола очень близка минимальной ингибирующей концентрации(MIC) – обе находятся в пределах терапевтической дозы. MIC находится в пределах достаточно узкого диапазона значений для возбудителей всех основныхмикозов кожи и не превышает 1 мкг/мл [57, 237, 247]. Это означает, что концентрация сертаконазола в креме на порядки превосходит фунгицидную.Одним из важных свойств сертаконазола по сравнению с другими антимикотиками является длительное (порядка 48 часов) сохранение препарата вкоже в терапевтической концентрации, что обеспечивает защиту от инфицирования [247, 285, 315].
Высокая липофильность сертаконазола приводит к проникновению и накоплению его в глубоких слоях кожи [200]. При поверхностном кандидозе кожи препарат ингибирует диморфную трансформацию возбудителя, нарушает процесс превращения клеток-почек C.albicans в псевдомицелиальную форму, что является ключевым механизмом в патогенезе заболевания[225, 236, 286].Сертаконазол обладает минимальными побочными эффектами. Частотавозникновения контактного дерматита, ксероза кожи, появления жжения и зудапосле его местного применения сопоставима с плацебо [41, 306]. Крем залаинане вызывает фотосенсибилизацию, не оказывает системного действия, не обла30дает мутагенным и терратогенным эффектом.
Его можно применять длительнобез негативных последствий для организма [13, 15, 38, 211, 230, 244, 309]. Порезультатам токсикологических исследований сертаконазол оказался безопасным соединением даже в случаях передозировки. Установлено, что его можноприменять длительно без негативных последствий для организма у детей [25,52].В соответствии с инструкцией Залаин применяется 2 раза в день [52].Длительность курса терапии индивидуальна и зависит от особенностей течениязаболевания. Она колеблется в пределах 2-4 недель [52, 57, 193, 244, 290].
В тоже время доказано, что и одноразовое использование препарата приводит кэлиминации возбудителя в те же сроки, например, при атопическом дерматите,ассоциированном с липофильными дрожжами рода Malassezia spp. [64] и у «забывчивых» пациентов [333].
В последнем случае авторы лечили 32 пациента смикозами кожи при одноразовом втирании сертаконазола в течение 4 недель.Эффективность достигнута в 93,8% случаев.Залаин разрешен для применения у детей, начиная с года [52, 244]. В связи с этим особо интересны исследования по изучению эффективности сертаконазола у 47 детей раннего возраста, в том числе новорожденных, с кандидозомкожи. Работа выполнена на базе Морозовской детской клинической больницы(г.
Москва). Положительная динамика разрешения высыпаний зарегистрирована на 2-3 день. Полное исчезновение клинических признаков заболевания отмечено к концу недели и не зависело от возраста ребенка [25].Препарат обладает косметическими преимуществами (равномерно наносится, быстро впитывается в кожу, не оставляя на ней следов, не имеет запаха ине окрашивает одежду) [38, 80, 143].Оценка эффективности сертаконазола при лечении ПМК изучалась многими авторами. В Испании проведено исследование на базе 3 педиатрическихучреждений первичного звена по изучению эффективности 2% крема сертаконазола при лечении ПМК у 16 детей. Возраст пациентов был от 2 до 8 лет. Микозы кожи были обусловлены T.
rubrum (42%), M. сanis (50%). Клиническое из31лечение через 1 неделю наступило у 31% больных, через 2 недели – у 75%больных и спустя 4 недели – у всех пациентов [244].Изучена эффективность 2% крема сертаконазола у 35 военнослужащих ввозрасте от 18 до 68 лет с клинически и лабораторно подтвержденными диагнозами эпидермофитии, рубромикоза, кандидоза кожи и отрубевидного лишая. Кконцу 1 недели выздоровело 9% больных, а спустя 4 недели – 94%. Этиологическое выздоровление наступало быстрее клинического.
Практически в половине случаев (42%) элиминирование возбудителя из очагов поражения наступило через 7 дней, у остальных – через месяц [148]. В другом исследованииучаствовало 37 гражданских лиц, больных микозами кожи, в том числе 17(46%) с МС. Возраст больных был в пределах 16-67 лет.
Авторами установлено,что к концу 2 недели клиническое излечение наступило у 43% пациентов, а кконцу 4 недели – в 100% случаев. Эффективность терапии подтверждена бактериоскопически [41]. Имеются исследования, указывающие, что при лечении 38пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом ПМК, в том числе 17 сМС, полное выздоровление наступило через 3 недели [60]. Можно полагать,что авторы имели дело с неосложненными вариантами течения заболевания,без сопутствующего онихомикоза и выраженного гиперкератоза.В клинике кожных и венерических болезней ПМГМУ им.
И.М. Сеченоваэффективность крема сертаконазол изучалась у 30 больных с МС в возрасте от20 до 70 лет. Диагноз был подтвержден лабораторно. Давность колебалась от 2мес. до 10 лет. Дерматофитии стоп делили с учетом варианта их течения. Антимикотик наносили 2 раза в сутки на очаги поражения. У пациентов со сквамозной и сквамозно-гиперкератотической формой МС предварительно переднанесением 2% крема сертаконазола проводили кератолитическую терапию.Через 4 недели излечение достигнуто у 90% пациентов, значительное улучшение – у 10%. К сожалению, авторы не указывают частоту регистрации осложнений и онихомикозов, часто сопровождающих МС. Отмечено, что монотерапия залаином способствовала регрессу очагов ВП, что свидетельствует об ан32тибактериальном действии препарата. Побочных реакций не зарегистрировано[57].Важно отметить, что авторы, изучавшие эффективность лечения больныхМС, в большинстве случаев не учитывают его зависимость от гендерных характеристик больных, особенностей течения дерматоза (клиническая форма, давность заболевания, сопутствующая патология, осложнения, наличие ОС и т.п.),что существенно влияет на выбор тактики лечения.
Поэтому актуальны исследования, связывающие эффективность терапии с перечисленными факторами.Например, при лечении 17 больных МС показано, что сквамозная форма дерматофитий разрешается быстрее интертригинозной на неделю (2 недели против 3недель), на эффективность терапии влияет возраст пациентов, наличие гиперкератоза и сопутствующих соматических заболеваний [38]. Антибактериальныйэффект сертаконазола наглядно продемонстрирован при лечении 141 больногоМС, осложненными ВП, находившихся на амбулаторном лечении в поликлиническом отделении №1 РКВД. Клиническое выздоровление, подтвержденное результатами микроскопирования, наступило у всех больных к концу 3 недели.Учитывая, что сертаконазол выпускается в виде двух лекарственныхформ (2% раствор и 2% крем), проведено сравнение их эффективности у 313больных по 160 и 153 пациента в каждой группе, соответствено.
Оценка эффективности проводилась по клинико-микробиологическим показателям. Эффективность обеих лекарственных форм сертаконазола оказалась сравнимой повсем параметрам и составила 91% и 89%, соответственно [212]Многоцентровое слепое рандомизированное исследование по изучениюэффективности 2% крема сертаконазола проведено в США. В нем приняло участие 35 лечебных учреждения и 383 больных микозами кожи. Крем залаин втирали 195 больным (опытная группа), индифферентную основу – 188 (контрольная группа).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
