Диссертация (1140954), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Из-за своего лимфоидного происхождения многие клетки лейкемии илимфомы высоко экспрессируют CCR7. Злокачественные новообразования Вклеток с обширным распространением в лимфатические узлы, такие какхронический лимфолейкоз В-клеток (В-ХЛЛ) [69], экспрессируют высокиеуровни CCR7, который обеспечивает проникновение В-клеток в лимфоиднуюткань, в то время как новообразования с небольшим метастазированием влимфатических узлах, таких как множественная миелома или волосатоклеточныйлейкоз [69], экспрессируются низкие уровни CCR7 и низкие и умеренные уровниCXCR4 [120].Крометого,исследованияпоказывают,чтоCCR7опосредуетметастазирование клеток Т-клеточного лейкоза в центральную нервную систему(ЦНС). Buonomici et al. показывают, что как активный так и мутированныйсигналингNotch1,убольшинствапациентовсТ-клеточнымострымлимфобластным лейкозом, усиливает экспрессию CCR7 в T-ОЛЛ.
Экспрессияонкогенного Notch 1 вызывает у мышей развитие характерных патологическихособенностейT-ОЛЛиинфильтрациюлептоменингеальныхпространствголовного мозга, демонстрируя, что онкогенный Notch1 способен индуцироватьT-ОЛЛ и направлять трансформированные клетки в ЦНС [26].
Анализ первичныхобразцов T-ОЛЛ, а также клеточных линий T-ОЛЛ, содержащих Notch1активирующие мутации, имеет повышенную регуляцию CCR7, вызваннуюпередачей сигналов Notch1 [26]. CCR7 также играет важную роль вплоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ).
Исследования показывают, чтоувеличениеэкспрессииCCR7вПРГШкоррелируетсболеенизкой29выживаемостью из-за усиления метастазирования [131]. CCR7 опосредуетметастазирование в ПРГШ путем активации интегрина αvβ3 [109], которыйспособствует адгезии раковых клеток или миграции через внеклеточный матрикс.Кроме того, CCR7 опосредует выживание клеток метастатических клеточныхлинийПРГШпутемфосфорилированияAktPI3K-зависимымспособом[114;131;208].
CCR7-CCL19 активация сигнального пути PI3K / Akt / mTORвпоследствии активирует нижележащую сигнальную молекулу NF-κB [114].Взаимодействия CCR7-CCL19 индуцируют фосфорилирование IκBα, способствуятранслокации NF-κB в ядро [114]. Ингибирование CCR7, PI3K, Akt и mTORуспешно останавливает фосфорилирование и ДНК-связывание. Более того,экспрессия CCR7 и NF-κB в образцах пациентов напрямую коррелирует сувеличениемметастазоввлимфатическихузлахиклиническимпрогрессированием [114].CCR9-CCL25В нормальных физиологических условиях CCR9 действует на иммунитетслизистой оболочки и транспорт лимфоцитов во время развития Т-клеток [224].Его лиганд CCL25, или TECK (hymusexpressed chemokine), экспрессируется втонкойкишкеитимусе[217].ПосколькумиграцияCCR9-позитивныхлимфоцитов в тонкую кишку зависит от хемоаттрактивного действия CCL25 идействия гетеродимеров αβ интегрина, исследования показывают, что CCR9CCL25 также опосредует метастазирование меланомы в тонкую кишку.Большинство опухолей тонкой кишки, которые являются редкими и составляюттолько 2% всех желудочно-кишечных опухолей, являются метастазами измеланомы [19;20;61].
Исследования, изучающие метастазирование меланомы,показывают, что CCR9 высоко экспрессируется в клетках меланомы и метастазатонкой кишки [107] и что функциональная экспрессия CCR9 на клетках меланомыопосредует миграцию в тонкую кишку, объясняя их преимущественнуюмиграцию в тонкую кишку [9].Некоторые клеточные линии рака молочной железы также экспрессируютCCR9. Недавнее исследование показывает, что CCR9 может способствовать30метастазированию при раке молочной железы за счет усиления клеточноймиграции, увеличения экспрессии матрикс-металлопротеиназы-9 (MMP-9) черезCCL25 и поддержания выживаемости опухолевых клеток в метастатическихсайтах.
Некоторые клеточные линии и опухоли яичников также экспрессируютCCR9 [180]. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобывыяснить роль CCR9 в других раковых заболеваниях и определить механизм, спомощью которого он способствует метастазированию.CСR10-CCL27 / CCL28CCR10 связывает CCL27, который высоко экспрессируется как внормальной, так и в воспалительной коже [77]. В коже CCL27 рекрутирует CLA +T-клетки,которыеэкспрессируютхемокиновыйрецепторCCR10[77].Исследования показывают, что злокачественная меланома экспрессирует высокиеуровни CCR10 в дополнение к CXCR4 и CCR7 [158].
Меланома имеет сходныйметастатическийфенотипсракоммолочнойжелезы,которыйтакжеэкспрессирует высокие уровни CXCR4 и CCR7, но, в отличие от рака молочнойжелезы, чаще метастазирует в кожу [140]. Учитывая роль CCR10-CCL27 вмиграции лейкоцитов в кожу, вполне вероятно, что экспрессия CCR10 в меланомевызывает метастазирование в кожу. Тем не менее, другое исследованиепредполагает, что экспрессия CCR10 в меланоме способствует метастазированиюв лимфатические узлы в дополнение к усилению инвазии, роста и иммунноговыхода опухолевых клеток [179]. CCR10 и его лиганд CCL27 также активируютсяприплоскоклеточномракекожи,иегоэкспрессиякоррелируетспрогрессированием рака [87].CXCR3-CXCL9, CXCL10, CXCL11Экспрессия CXCR3 в злокачественной меланоме кожи коррелирует спрогрессированием опухоли [138] и конститутивно экспрессируется в несколькихклеточных линиях меланомы человека и клеточной линии меланомы B16F10мыши [92].
Потеря экспрессии CXCR3 в меланоме мыши B16F10 уменьшаетметастазирование в лимфатические узлы на ~ 15%, что позволяет предположить,31что CXCR3 может играть роль в метастазировании в лимфатические узлы [92].CXCR3 также конститутивно экспрессируется при аденокарциноме легкого;однако экспрессия CXCR3 существенно не коррелирует с метастазированиеетсяCXCR3 в опухолевых клетках, прогноз хуже, чем у пациентов без экспрессииCXCR3 [92].
Одно из исследований демонстрирует, что экспрессия CXCR3 вклеточной линии рака толстой кишки усиливает метастазирование in vivo влимфатические узлы, но не в печень или легкие [92]. Cambien et. al, с другойстороны, сообщают, что активация CXCR3 in vivo усиливает метастазирование влегкие [29]. Дополнительные исследования предполагают, что активация CXCR3при раке толстой кишки синергетически усиливает CXCR4-опосредованнуюмиграцию опухолевых клеток в лимфатические узлы, печень и легкие [142].Таким образом, функция CXCR3 при раке толстой кишки может зависеть от еговзаимодействия с другими экспрессированными рецепторами хемокинов, такимикак CXCR4 и CCR7.В исследованиях было показано, что при остеосаркоме CXCR3 и еголиганды вызывают метастазирование в легкие, а затем стимулируют рост иусиление метастазирования [163].
Лечение мышей антагонистом CXCR3 AMG487значительно уменьшает метастазы в легких в двух мышиных моделяхостеосаркомы [207]. Ингибирование CXCR3 аналогичным образом снижаетметастазирование в легкие у мышей с метастатическим раком молочной железы[207]. Эти исследования показывают, что CXCR3 может играть важную роль вмиграции опухолевых клеток в ткань легких.CXCR5-CXCL13CXCR5, наряду с CXCR4 и CCR7, также помогает регулироватьпроникновение В-клеток во вторичные лимфоидные ткани и их перемещение в Тзоны и В-зоны лимфоидных тканей [11;25].
Исследования показывают, чтонекоторые лимфомы экспрессируют CXCR5, клетки которых в большом объемеметастазируют в лимфатические узлы [69]. Экспрессия CXCR5 особенно высокапри хронической лимфоцитарной лейкемии и мантийноклеточной лимфоме [69].Последовательная активация CXCR5 также наблюдается в плоскоклеточном раке,32что позволяет предположить, что взаимодействия CXCR5 / CXCL13 могутслужить новым дополнительным путем, опосредующим метастазирование влимфатическиеузлы[140].CXCR5можеттакжеактивироватьваметастазирование клеток нейробластомы в костный мозг через взаимодействиясо стромальными клетками, экспрессирующими CCL16 [7].
Тем не менее,необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли CXCR5 в другихзлокачественных новообразованиях и определить механизмы, с помощьюкоторых он способствует метастазированию.CXCR4-CXCL12Ось CXCR4 / CXCL12 является одной из наиболее изученных осейхемокиновых рецепторов, и было показано, что она играет жизненно важную рольв метастазировании. Исследования показывают, что метастатический ракмолочной железы избирательно экспрессирует CXCR4 и мигрирует в органы,которые экспрессируют высокие уровни его соответствующего лиганда CXCL12,также известного как SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1) [140]. CXCR4конститутивно высоко экспрессируется в клеточных линиях метастатическогорака молочной железы, метастазах в лимфатических узлах и метастазах в печени,в то время как уровень экспрессии в нормальных эпителиальных клетках либонизкий,либоотсутствует[140].Междутем,еголиганд,CXCL12,преимущественно экспрессируется в наиболее распространенных участкахметастазированияракамолочнойжелезы-легких,головноммозге,лимфатических узлах, печени и ККМ [22;140].
Это говорит о том, чтометастатические клетки опухоли молочной железы избирательно экспрессируютCXCR4, что способствует миграции опухолевых клеток в органы с высокимуровнем экспрессии CXCL12. Более того, ингибирование взаимодействийCXCR4-CXCL12 in vivo значительно снижает метастазирование опухолевыхклеток молочной железы в лимфатические узлы и легкие [140]. ВзаимодействияCXCR4-CXCL12 также способствует повышенной инвазивной способности.Взаимодействия рецептора-лиганда CXCR4-CXCL12 при раке молочной железызапускают полимеризацию актина, которая позволяет опухолевым клеткам33проникатьвсоседниетканииуспешнометастазировать,формироватьпсевдоподии, индуцировать направленную инвазию клеток опухоли молочнойжелезы [140].
Ингибирование взаимодействий CXCL12-CXCR4 с использованиемантител против CXCR4 или CXCL12 значительно снижает миграцию на 63-76% и60-62% соответственно [140].Дополнительные исследования показывают, что экспрессия de novo CXCR4усиливаетинвазивнуюспособностьопухолииорганоспецифическоеметастазирование [141]. В клеточной линии меланомы B16 мышей отмечаетсязаметное увеличение метастазов в легкие при трансфекции с помощью CXCR4[141]. Однако ингибирование CXCR4 низкомолекулярным антагонистом T22останавливает увеличение метастазирования клеток CXCR4-B16 [141].Клетки метастатического рака предстательной железы человека такжеэкспрессируют CXCR4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
