Диссертация (1140954), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Подобно роли TLR2 в онкогенезе клеток печени, роль TLR2при колоректальном раке остается противоречивой. В одном исследовании небыло различий между мышами дикого типа и TLR2-дефицитными мышами сколоректальным раком, вызванным AOM-DSS [172]. Напротив, в другомисследовании сообщалось об увеличении развития опухоли и более высокихуровнях IL-6, IL-17A и фосфо-STAT3 при колоректальном раке у мышей сдефицитом TLR2 при использовании аналогичной модели AOM-DSS [122]. TLR2также может быть медиатором конечных продуктов окисления липидов,стимулирующих ангиогенез, таких как CEP (ω-(2-carboxyethyl) pyrrole). Этипродукты не только образуются во время воспаления и процессе заживления ран,но и накапливается в васкуляризированных опухолях, таких как меланома, ииндуцируют VEGF – независимый ангиогенный ответ, который зависит отактивации TLR2 [214].
Роль TLR2 в канцерогенезе человека не совсем понятна.При раке желудка активация пути STAT3 и повышенная экспрессия TLR2связаны с низкой выживаемостью [200]. Хотя полиморфизмы TLR2 были связаныс риском рака желудка и шейки матки[151;155], широкомасштабныеподтверждающие исследования отсутствуют.Молекулы адаптера и регуляторы сигнализации TLRФактор миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) обеспечивает передачусигналов большинства членов семейства TLR, а также рецепторов для IL-1 и IL18.
Мутация L265P в домене TIR мутаций MyD88 вызывала конститутивнуюактивациюпутейNF-κBиJAK-STATиувеличивалавыживаемостьзлокачественных клеток, способствуя тем самым патогенезу диффузной крупнойВ-клеточной лимфомы и макроглобулинемии Вальденстрема [118;145;197]. Инаоборот, делеция MyD88 уменьшает канцерогенез во многих условиях, включаягенетические и химические модели рака толстой кишки [144], химическииндуцированный гепатокарциногенез [192] и химические модели кожнойпапилломы и фибросаркомы [124].
Делеция в гене MyD88 приводит кагрессивному фиброинфламму, усилению Th2-ответов и глубоко ускоренныйонкогенез в генетической модели рака поджелудочной железы [149]. В последней15модели канцерогенез обусловлен MyD88-независимым путем TRIF, что позволяетпредположить, что делеция MyD88 может стимулировать опухоли за счетизбыточной активации пути TRIF [149]1.2 TLRs – противоопухолевое действиеTLR3TLR3 преимущественно выполняет функцию подавления опухоли, взначительнойстепениопосредованнуюTLR3-зависимойстимуляциейпротивоопухолевого иммунитета. В связи с этим дефицит TLR3 приводит кразвитию острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза после инфицированияэндогенным ретровирусом [222]. На сингенных и ксенотрансплантатных моделяхрака предстательной железы у мышей с дефицитом TLR3 выявляется повышеннаяскорость роста опухоли [35].
Наоборот, лечение агонистом TLR3 поли I:Cингибирует рост опухоли в генетической модели рака предстательной железы,сверхэкспрессирующей трансген TRAMP [35]. Системное введение поли I:Cснижает скорость местастазирования меланомы [54]. При гепатоцеллюлярнойкарциноме существует положительная корреляция между экспрессией TLR3 ивыживаемостью пациентов. Кроме того, лечение поли I:C увеличивало активациюNK-клетокитрансплантатауменьшало[36].ростопухолейПоследовательновопеченивсехвмоделимоделяхсингенногоэффектыTLR3опосредованы выработкой интерферона I типа и последующей активацией NKклеток или DCs, а также NK- или DC-опосредованной гибелью опухолевыхклеток.
В отличие от вышеупомянутых исследований, также было высказанопредположение, что TLR3 может способствовать развитию опухоли посредствомвоздействия на пролиферацию клеток и выживаемость [70;106].TLR5Большинствоисследований,изучающихвкладTLR5вразвитиеонкологических процессов, показали значительные противоопухолевые эффекты,согласующиеся с экспрессией и функцией TLR5 на DCs и их важную роль в16противоопухолевыхиллюстрируютсявиммунныхреакциях.исследовании,гдеЭтиэффектыопухолевыелучшеклеточныевсеголинии,экспрессирующие агонист TLR5 - флагеллин, слиты с опухолевым антигеном,индуцированным DC-опосредованным противоопухолевым иммунным ответом[59]. В толстой кишке нокдаут по генам TLR5 или MyD88 резко ускоряет рост иингибирует некроз в ксенотрансплантатной модели [167].
Имплантация TLR5негативных опухолевых клеток молочной железы приводит к ускоренному ростуопухоли, в то время как агонист TLR5 флагеллин замедляет рост опухоли за счетувеличения гибели клеток и уменьшения пролиферации опухолевых клеток [28]Однако использование иммунодефицитных мышей c отсутствием DCs, являетсяважным ограничением вышеуказанных исследований. Следовательно, опухолеваясупрессирующая функция TLR5 требует дополнительных исследований на мышахс полностью функциональной иммунной системой.TLR7 / TLR8TLR7 и TLR8 являются структурно родственными рецепторами дляодноцепочечной РНК, TLR7 и 8 были предметом исследований в развитиионкологическихпроцессовиз-завыраженныхиммуномодулирующихипротивоопухолевых эффектов их низкомолекулярных агонистов [60;73;176;178].Хотя имеются значительные данные о клиническом применении агонистов TLR7 /8 для противоопухолевой терапии, относительно мало известно о вкладеэндогенной активации TLR7 / 8 в канцерогенез.
Одно из недавних исследованийпродемонстрировало, что микроРНК, высвобождаемые из опухолей черезэкзосомы, связываются с TLR7 и 8 и способствуют метастатическому росту [52].Данное исследование предполагает, что активация малыми концентрациямиэндогенных агонистов TLR7 / 8 оказывает опухоль - стимулирующие эффекты.Агонисты TLR7 / 8 преимущественно используются для противоопухолевойтерапии базальноклеточной карциномы и меланомы [176].
Противоопухолевыеэффекты преимущественно опосредованы активацией TLR7 / 8 на DCS, чтоприводит к их рекрутированию, активации и способности уничтожать опухолевыеклетки 83,85. Кроме того, TLR7 / 8-активированный DCs также активирует NK17клетки и подавляет Treg [104;159]. Несмотря на большое количество публикацийпо противоопухолевым эффектам агонистов TLR7 / 8, недавние исследованияпредполагают потенциальную роль TLR7 / 8 в развитии опухолей приопределенных условиях: при раке поджелудочной железы наблюдается не тольковысокая экспрессия TLR7 как в эпителиальных, но также ускорение образованияонкологическогопроцессапослеактивацииTLR7[148].Инаоборот,фармакологическое ингибирование TLR7 снижает рост опухолевых клеток ракаподжелудочной железы. TLR7 оказывает свое влияние на рак поджелудочнойжелезы в клетках зоны воспаления, поскольку у химерных мышей с отсутствиемэкспрессией TLR7 в клетках костномозгового происхождения, наблюдаетсяснижение канцерогенеза [148].
В легких как TLR7, так и TLR8 экспрессируютсяна опухолевых клетках и способствуют выживанию клеточных линий рака легкихпосредством активации NF-κB и активизации Bcl-2 [34]. Как обсуждалось выше,TLR7 / 8-агонистические микроРНК способствуют росту опухоли легких [52].Таким образом, эффекты TLR7 / 8 на канцерогенез могут зависеть от органа,стадии опухоли, типа клеток и роль, которую противоопухолевые иммунныеответы играют в конкретной опухоли. В свете потенциального клиническогоприменения агонистов TLR7 / 8 для противоопухолевой терапии необходимыдальнейшие фармакологические и генетические исследования, чтобы понять, вкаких органах и условиях передача сигналов TLR7 / 8 способствует развитиюрака.TLR9TLR9 является рецептором для неметилированной CpG-ДНК, котораяобычно определяется у вирусов и бактерий [101]. Подобно TLR7 / 8, TLR9широко изучался с точки зрения его роли в иммунологическом надзоре и вкачествепотенциальнойиспользованиеммишенисинтетическихдляпротивоопухолевойагонистовTLR9.ВкладтерапиисTLR9виммунологический надзор подчеркивается тем фактом, что дефицит TLR9приводит к острой лимфобластной Т-клеточной лейкемии после инфицированияэндогенной ретровирусной инфекцией [222].
Эти данные свидетельствуют о том,18что TLR9 может быть особенно актуален для вирус-индуцированных опухолей. Инаоборот, активация TLR9 синтетическими CpG-ODN (oligodeoxynucleotideagonists;олигодезоксинуклеотидныеагонисты)продемонстрировалапротивоопухолевую активность в ксенотрансплантатных моделях рака шейкиматки мыши, нейробластомы и рака толстой кишки [14;23;31;72].
Аналогичнымобразом, комбинация агонистов TLR9 с siРНК Stat3 в одной молекулестимулирует противоопухолевые ответы против подкожно имплантированныхклетокмеланомы,втожевремяподавляяопосредованнуюStat3иммуносупрессию в TME (tumor microenvironment, опухолевое микроокружение)[100]. CpG-ODN изучаются в качестве монотерапии онкологических заболеваний,так и в комбинации с лучевой терапией и цитотоксической химиотерапией [101].Агонисты TLR9 индуцируют секрецию интерферона I типа в DCs, чтоприводит к образованию цитотоксическому ответу DCs, активации NK-клеток ицитотоксических T-лимфоцитов, которые способствуют противоопухолевомуиммунному ответу [15;71;86]. Помимо экспрессии иммунными клетками, TLR9также экспрессируется на опухолевых клетках многих тканей [78,183], нофункция TLR9 на опухолевых клетках in vivo в настоящее время не известна.Поскольку возможно, что стимуляция TLR9 может зависеть от клеток и условийактивации и, возможно, вносить вклад в выживание или пролиферациюопухолевых клеток, необходимы дополнительные исследования на мышах сдефицитом TLR9 для изучения функциональной роли TLR9 в канцерогенезе invivo [48;134;166].1.3 Роль TLRs в остром миелоидном лейкозеВ отличие от солидных опухолей, клетки острого миелоидного лейкозаявляютсяпредшественникамимиелоцитовимонобластов.Онимогутдифференцироваться в моноциты, макрофаги и DCs (далее ОМЛ-DCs) послеиндукции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
