Диссертация (1139862), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Три барьера, препятствующих бактериальной транслокацииПоказано, что барьерная функция толстой кишки выражена в большейстепени, чем тонкой, поэтому при развитии ИБР частота БТ растет [82,102, 133].Применение прокинетиков, ускоряющих пассаж содержимого по тонкой кишке иустранявших тем самым ИБР, приводит к снижению частоты выявления БТ [122]При ЦП происходит снижение возможностей первого барьера, связанное суменьшением поступления в кишечник желчных кислот [79], уменьшением доли1314строгих анаэробов [79], нарушением функции плотных контактов [34, 56, 124,175].При неэффективности первого барьера, бактерии сталкиваются со вторымбарьером, представленным иммунной системой кишечной стенки. Роль этогобарьера хорошо видна, если сравнить гистологическое строение слизистойоболочки кишечника обычных мышей и мышей-гнотобионтов: у первых в нейобильно представлены лимфоциты и плазмоциты [143], у вторых их очень мало[49].
Так плазмоцитов, продуцирующих IgA, в собственной пластинке слизистойоболочки кишечника у мышей-гнотобионтов в 10 раз меньше, чем у обычныхособей [49].В настоящее время принято считать, что в физиологических условияхнебольшое количество бактерий и их продуктов проникает в стенку кишечника,где,вступиввконтакт с"физиологическогопроникновениеиммунной системой,воспаления",микроорганизмов.котороеЭтоприводит кограничиваетсостояниеможноразвитиюдальнейшееопределить какфизиологическая бактериальная транслокация. У мышей-гнотобионтов, которымввели в желудок кишечное содержимое обычных мышей, это физиологическоевоспаление не успело развиться, что и привело к распространению бактерий вМЛУ, печень и селезенку [160].Таким образом, барьеры первого и второго уровня имеют разные функции.Барьер первого уровня значительно снижает, но не предотвращает БТ, его задача удержание воспаления в слизистой оболочке кишечника на минимальном,"физиологическом" уровне.
Барьер второго уровня локализует БТ, ограничивая ееслизистой оболочкой кишечника. Нормальная работа барьера первого уровнянужнадляадекватногофункционированиябарьеравторогоуровня.Недостаточная функция первого приводит к такому поступлению бактерий и ихкомпонентов в стенку кишечника, что барьер второго уровня не может ихнейтрализовать, и БТ преодолевает второй барьер. Избыточная функция первогобарьера привела бы к «герметизации» полости кишечника, и иммунная система1415стенки кишечника не была бы подготовлена к увеличению агрессивностисодержимого кишечника, как это наблюдалось у мышей-гнотобионтов [26].Если же БТ в стенку кишки слишком массивная и/или иммунный ответ на неенедостаточен, второй барьер не способен сдержать микроорганизмы, и онипроникают далее: с лимфой в МЛУ, с кровью по портальной системе в печень,вглубь стенки кишечника через серозную оболочку в перитонеальную жидкость.БТ такого уровня не происходит в физиологических условиях, поэтому онаявляется патологической.Клетки иннатной и адаптивной иммунной системы МЛУ, печени и брюшиныявляются барьером третьего уровня, преодолев который, кишечные бактерии и ихкомпоненты попадают в системный кровоток.
О важной роли данного барьераговорит следующее наблюдение: у крыс с экспериментальным ЦП бактериивысевались из МЛУ и крови воротной вены, но не из крови нижней полой вены[140].Таким образом, функции трех барьеров можно описать следующим образом:первого - минимизация БТ в стенку кишечника до физиологического уровня,вызывающего стимулирование иммунной системы кишечника, второго локализация физиологической БТ, третьего - локализация патологической БТ(Таблица 1).При ЦП большую роль имеет тот факт, что достаточный процент бактерий иихкомпонентовобходиттретийбарьер поразвитымпорто-кавальныманастомозам: кровь из кишечника попадает в системную циркуляцию минуяпеченочный барьер.Однако описанные выше результаты экспериментальных работ некорректнонапрямую экстраполировать в отношении людей, так как исследование БТ приЦП у человека ограничивается тем, что классическое определение этого феноменатребует бактериологического анализа МЛУ, которое проблематично выполнить учеловека.
Тем не менее, есть данные подтверждающие усиление БТ у больныхЦП. Так в биоптате МЛУ больных ЦП, подвергшихся трансплантации или1516резекции печени, бактерии были выделены у 3,4% больных ЦП класса А, 8.1% класса В, 30,8% - класса С и у 8.6% больных иными заболеваниями печени. Приэтом у больных декомпенсированным ЦП (класс В и С), которые до этогоподверглись селективной интестинальной деконтаминации, бактерии из МЛУбыли выявлены только в 4,5% случаев (Рисунок 2) [45]. В другом исследованиипочти у 20% больных ЦП после частичной гепатэктомии определяласьположительная культура в лимфатических узлах. В большинстве случаеввыделялись штаммы бактерий, вызывающие послеоперационные инфекционныеосложнения у данной группы пациентов [167].Таблица 1. Уровни бактериальной транслокации и барьеры на ее путиУровеньБарьерФункция барьераЛокализациятранслокации припреодолении барьераПервыйСодержимоеЗначительное снижение БТ до Стенка кишечникакишечника,физиологическогоуровня,пристеночная слизь, стимуляция иммунной системыэпителий кишечникаВторойИммуннаястенки кишечникасистема Локализация физиологической МЛУ,стенки кишечникаБТ, снижение патологической вены,БТкровьтканиворотнойпечени,перитонеальнаяжидкостьТретийИммуннаяпечени,система Локализацияпатологической Системный кровотокМЛУ, БТбрюшиныК настоящему времени было предложено несколько биомаркеров БТ,которые можно использовать у человека: бактериальная ДНК, ЛПС, растворимыйCD14 и другие.
Однако их научную и клиническую значимость еще предстоитустановить [19, 83, 110].1617Рисунок 2. Частота (%) выявления бактериальной транслокации при заболеванияхпечени (биоптаты МЛУ во время трансплантации)Таким образом, при ЦП снижена барьерная функция организма, чтоприводит к развитию БТ, которая опосредует инфекционные осложнения ЦП, втом числе СБП.1.2 Бактериальная транслокация и системное воспалениеПроникнув во внутреннюю среду организма, бактерии и их компонентыначинают взаимодействовать с иммунной системой.В соответствии с современной концепцией иммунного ответа, иммуннаясистема состоит из иннатной (от англ. "innate" - "врожденная") и адаптивной[110].
Иннатная иммунная система филогенетически более древняя и реагирует наконсервативные компоненты микроорганизмов, то есть такие, которые широкораспространены среди них и мало отличаются от вида к виду. К такимструктурам, именуемым в англоязычной литературе связанными с патогеноммолекулярными паттернами (pathogen-associated molecular patterns), относятся:компоненты клеточной стенки бактерий (ЛПС, пептидогликан, тейхоевыекислоты и прочие) и грибов (хитозан), белок жгутиков флагеллин и другие.Клетки иннатной иммунной системы, являющиеся в большинстве своемфагоцитами, имеют на своей поверхности рецепторы, распознающие паттерны1718бактерий, представленные, в том числе Толл-подобными рецепторами (TLR Toll-like receptors).
Кроме того, есть еще гуморальные компоненты иннатнойиммунной системы, представленные не связанными с клетками рецепторами,распознающими паттерны.На протяжении последних десятилетий молекулярные процессы, лежащие воснове взаимодействия компонентов микроорганизмов и клеток иммуннойсистемы, интенсивно изучаются. Наиболее значительный прогресс наблюдается визучении взаимодействия одного из самых распространенных и опасных из них ЛПС.В 1983г. группой исследователей в сыворотке кроликов был обнаруженгликопротеин, связывающий ЛПС [153]. В 1986г. этот гликопротеин был выделени назван липополисахарид-связывающим белком (ЛСБ - lipopolysaccharide-bindingprotein) [154].
Для выявления рецептора комплекса ЛПС-ЛСБ макрофаги былиобработанымоноклональнымиантителамикразличнымповерхностнымантигенам: только антитела к CD14 блокировали фагоцитоз комплексов ЛПС-ЛСБ[162-163]. Однако сигнал с CD14 не может быть прямо передан внутрь клетки, таккак CD14 не имеет ни только внутриклеточного, но и даже трансмембранногоучастка.Онприкрепленкклеточноймембранеснаружнойстороныфосфоинозитольным якорем [163]. Для объяснения этого противоречия былавыдвинута гипотеза, что сам CD14 не является истинным рецептором длякомплекса ЛПС-ЛСБ, а лишь связывает его, правильно размещая в пространстве,и передает истинному рецептору, природу которого предстояло установить [162].В 1998г. выявили, что у мышей, у которых на введение ЛПС не развиваетсяэндотоксиновый шок, есть мутация в гене TLR4.
Это свидетельствовало в пользутого, что эта молекула необходима для детекции ЛПС [132]. Была выдвинутагипотеза, что ЛСБ нужен для того, чтобы ЛПС принял форму, в которой он можетнаиболее оптимально взаимодействовать с CD14, а тот, в свою очередь,размещает ЛПС в форме, необходимой для взаимодействия с TLR4, которыйявляется истинным рецептором для ЛПС [69].1819Позже были получены данные, что CD14 может взаимодействовать не толькос ЛПС, но и компонентами клеточной стенки грамположительных бактерий,спирохет,грибков,атакжеинымикомпонентамиклеточныхстенокграмотрицательных бактерий [48, 55, 70, 74, 85, 120, 145, 148, 161].Активация TLR4 приводит к транслокации NF-kB (nuclear factor kappa-lightchain-enhancer of activated B cells - ядерный фактор, увеличивающий образованиеактивированными В-клетками легких цепей типа каппа, более известный какядерный фактор каппа В) в ядро клетки, что увеличивает продукциюмононуклеарами провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей альфа(ФНО-альфа), интерлейкинов-1, -6 и других, обладающих плейотропнымэффектом (Рисунок 3) [96].
Среди этих эффектов – многократное усилениеобразования гепатоцитами С-реактивного белка (СРБ).Рисунок 3. Молекулярный механизм реагирования иннатной иммуннойсистемыСРБ относится к положительным реактантам острой фазы воспаления. Внорме его концентрация в крови не превышает 1 мг/л [58]. Концентрация СРБ вкрови более 10 мг/л расценивается как системная воспалительная реакция [58].1920СРБ — пентомер (белок. состоящий из 5 одинаковых субъединиц) из группыпентраксинов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
