Диссертация (1139676), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Антимикробныепрепараты действуют путем ориентации на конкретные участки микробов,поэтому они часто классифицируются в соответствии с их основным механизмомбиологического действия. Известные механизмы действия антимикробныхагентов включают следующие: вмешательство в синтез клеточной стенки,ингибированиесинтезаингибированиебелка,промежуточныхнарушениесинтезаметаболическихнуклеиновыхпутейикислот,нарушениепроницаемости или целостности цитоплазматической мембраны [474; 229; 530].Клеточная стенка является важной микробной структурой, ответственной заформу клетки.
Кроме того, она предотвращает лизис клеток из-за разностивнутри- и внеклеточного уровня осмотического давления, а также позволяетзакреплять мембранные компоненты и внеклеточные белки, такие как адгезины[290; 344; 276]. Исходя из количества антимикробных препаратов дляклинического применения, влияние на синтез бактериальных клеточных стенокявляется, возможно, основной областью, наиболее широко используемой дляантимикробной химиотерапии. Компоненты механизма синтеза клеточной стенкиявляются привлекательными антимикробными мишенями из-за отсутствияаналогов в биологии человека, тем самым обеспечивая важную для терапииизбирательность.
Последовательные поздние стадии синтеза клеточной стенкивключают цитоплазматический синтез строительных блоков, состоящих из Nацетилмурамовойприсоединениемкислоты,боковойсвязаннойцеписN-ацетилглюкозаминомпентапептида.Связываниеиссубъединицпептидогликана с молекулой липида II позволяет осуществлять последующуютранслокациючерезцитоплазматическуюмембранукнаружномуили56периплазматическому пространству клетки.
Трансгликозилазные ферменты затемсобирают субъединицы пептидогликана в линейную основу, катализируяобразование гликозидных связей между компонентами N-ацетилмурамовойкислоты и N-ацетилглюкозамина. Линейно связанные субъединицы образуютнезрелуюструктурупептидогликана.Транспептидазныеферментызатемсшивают пептидные боковые цепи с пентаглициновыми мостиками, расщепляяконцевые D-аланины боковой цепи пептида, тем самым создавая зрелый,подобный решетке пептидогликан, который обеспечивает бактериям форму иосмотическую устойчивость [303; 314].Наиболеечастоиспользуемыеантимикробныепрепараты,которыеингибируют биосинтез клеточной стенки – это β-лактамные антибиотики, такиекак пенициллины и цефалоспорины [335; 228; 252]. Эти антибиотики,взаимодействуя с бактериальными транспептидазами, эффективно ингибируютформирование клеточной стенки микробных клеток напрямую.
Таким образом, βлактамы в качестве ингибиторов транспептидазы блокируют превращениенезрелого пептидогликана в зрелый, поэтому эти ферменты часто называютпенициллинсвязывающими белками (PBP). Они могут это осуществлять за счетстереохимическогосходстваβ-лактамовойчастисD-аланил-D-аланинсубстратом.
В присутствии лекарственного средства этого класса транспептидазыобразуют летальный ковалентный пенициллин-ферментный комплекс, которыйвызывает блокирование нормальной реакции транспептидирования. Это приводитк слабой сшивке пептидогликана, что делает, растущие бактерии, подверженнымилизису и гибели [513; 400; 326].Другим классом антимикробных агентов, которые ингибируют синтезклеточной стенки, являются гликопептиды. Механизм действия (общий для всехпредставителей класса гликопептидов, включая ванкомицин) представляет собойингибирование синтеза пептидогликана.
Ванкомицин и другие гликопептидысвязываются с карбоксильным концевым ацил-D-аланил-D-аланиновым (ацил-DAla-D-Ala) остатком пентапептидной части липида II. Это специфическоевзаимодействие, которое является сайтом первичного связывания, стерически57препятствуетпревращениюферментатрансгликозилазыдлявключениядисахарид-пентапептидного мономера в зарождающийся пептидогликан.
Этоингибирование синтеза пептидогликана ванкомицином приводит к болеемедленному ингибированию по сравнению с β-лактамами, и его бактерициднаяактивность не зависит от концентрации. Ванкомицин образует стехиометрическийкомплекс1:1спептидогликановымпредшественникомN-ацетилмурамилпентапептидом путем образования водородных связей. Ферменттрансгликозилаза, который переносит дисахарид предшественника на растущийгликановый полимер пептидогликана клеточной стенки, ингибируется, повидимому, из-за стерических требований гликопептидного предшественникапептидогликана. При этом реакции, катализируемые трансгликозилазой итранспептидазой,которыезавершаютсинтезпептидогликана,ригиднойклеточной стенки, блокируются [382; 484].Несколькоклассовантимикробныхагентовдействуютпутемингибирования синтеза бактериальных белков (функции рибосом). К нимотносятся аминогликозиды, макролиды, тетрациклины, линкозамиды, кетолиды,стрептограмы,Микробныйоксазолидинонысинтезбелкацитоплазматическимиихлорамфениколнаправляетсяфакторами,[362;рибосомамикоторыевременно418;в409;210].сочетанииссвязываютсясрибосомальными частицами во время фазы инициации, элонгации и терминации.Микробные рибосомы представляют глобулярные частицы с константойседиментации 70S, содержащие две субъединицы с константами седиментации50S и 30S, которые соединяются на стадии инициации синтеза белка иразделяютсянастадииразличныестадиифункционированию,терминации.синтезакакАнтимикробныебактериальныхцитоплазматическихагентыбелков,факторов,такблокируютпрепятствуяирибосом.Ингибиторы, которые связываются с 30S-рибосомной субъединицей, в первуюочередьвмешиваютсявинициирование,хотянекоторыепрепятствуютвзаимодействию мРНК-кодона с антикодоном АА-тРНК, что препятствует егоудлинению.
Ингибиторы, которые связываются с рибосомной субъединицей 50S58или с факторами элонгации, которые временно связаны с рибосомами наопределенных этапах цикла, препятствуют этапам, связанным с процессомэлонгации полипептидной цепи [232; 504].Аминогликозидыдействуютпутемсвязываниясконкретнымирибосомальными субъединицами. Препараты типа аминогликозидов могутвзаимодействовать с различными сайтами связывания на рибосомальныхсубъединицах 30S, и они уничтожают бактерии, индуцируя образованиеаберрантных нефункциональных комплексов, а также вызывая неправильноесчитывание.
Спектиномицин представляет собой природное противомикробноесоединение ряда аминоцилитола, который тесно связан с аминогликозидами. Онсвязывается с другим белком на рибосоме и проявляет бактериостатическоедействие, а не бактерицидное. Другими агентами, которые взаимодействуют с 30Sрибосомами, являются тетрациклины. Эти препараты, по-видимому, ингибируютсвязывание аминоацил-тРНК на сайте А бактериальной рибосомы.
При этомсвязываниететрациклиновкратковременно,поэтомуониявляютсябактериостатическими. Тем не менее, эти соединения ингибируют широкийспектр бактерий, хламидий, микоплазм и являются чрезвычайно эффективными[98; 10; 398; 514].Существуеттриважныхклассапрепаратов,которыеингибируютрибосомную субъединицу 50S. Хлорамфеникол является бактериостатическимсредством, которое ингибирует рост и размножение как грамположительных, таки грамотрицательных бактерий.
Он тормозит образование пептидной связи путемвзаимодействия с ферментом пептидилтрансферазой на субъединице 50S.Макролиды представляют собой макроциклические соединения, содержащиелактонное кольцо, которые связываются с 50S рибосомами и, по-видимому,нарушают взаимодействие с пептидилтрансферазой или процесс транслокации, авозможно и то, и другое. Наиболее известным макролидом является эритромицин,которыйингибируетрост,какграмположительных,такинекоторыхграмотрицательных видов микробов, таких как гемофилы, микоплазма, хламидииилегионеллы.Болеепоздниесоединения,такиекаказитромицини59кларитромицин, обладают большей активностью и более широким спектромпротивомикробного действия, чем эритромицин.
Линкозамиды, из которыхнаиболее важным является клиндамицин, имеют сходные сайты воздействия вмикроорганизмах.Какимакролиды,линкозамидыобычноявляютсябактериостатическими, блокируя только образование новых полипептидныхцепей [98; 10; 398; 514].Длянекоторыхклассовпротивомикробныхпрепаратовхарактерновмешательство в синтез нуклеиновых кислот. Синтез ДНК, транскрипция мРНК иделение клеток требуют модуляции хромосомной суперспирализации черезкатализируемые топоизомеразой разрывы и сшивание цепей [333; 439; 494; 487].Энзимы ДНК-топоизомеразы делятся на два типа, I и II, в зависимости от того,катализируют ли они реакции, связанные с временным разрушением одной (типаI) или обеих (типа II) нитей ДНК [351; 285; 313]. Топоизомеразы контролируютпостоянство ДНК внутри клеток и являются критическими для основныхпроцессов трансляции белка и репликации клеток [259; 381; 177].
ДНК-гираза,топоизомераза ДНК типа II, представляет собой фермент, который отрицательноспирализует ДНК в присутствии АТФ. Кроме того, этот фермент играет роль вреакции раскручивания и скручивания двухцепочечной ДНК, деспирализует ДНКи также освобождает отрицательно сверхспирализованную ДНК в отсутствиеАТФ. В результате фермент жизненно важен для всех клеточных процессов,которые касаются ДНК, а именно репликацию, рекомбинацию и трансформацию.Последние процессы исключительны для прокариотического царства и посуществу имеет решающее значение для выживания микроорганизма. Такимобразом, ДНК-гираза остается идеальной и привлекательной мишенью дляантибактериальных препаратов [218; 274].Хинолоны являются наиболее успешными противомикробными агентами,нацеленныминаДНК-гиразу.Данныесоединениябылиполученыизналидиксовой кислоты, нафтиридона, случайно обнаруженного в качествепобочного продукта при синтезе хлорохина [236; 223; 385; 256].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
