Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 79
Текст из файла (страница 79)
Молекула наподобие гемоглобина была необходима для того, чтобы много- клеточные животные могли вырасти до больших размеров, так как крупные животные уже не могли полагаться на простую диффузию кислорода через поверхность тела, чтобы адекватно снабжать свои ткани кислородом. Как следствие, подобные гемоглобину молекулы встречаются у всех позвоночных и многих беспозвоночных. Самая примитивная переносящая кислород молекула у животных — полипептидная цепочка глобина длиной приблизительно 150 аминокислот, которая обнаружена у многих морских червей, насекомых и примитивных рыб. Однако у более сложных позвоночных молекула гемоглобина состоит из цепей глобина двух видов. Кажется, что приблизительно 500 миллионов лет назад, во время продолжающейся эволюции рыб, произошла серия мутаций и дупликаций генов.
Эти события утвердили два несколько разнящихся гена глобина, кодирующих цепи а- и 1)-глобина в геномах всех особей. У современных позвоночных каждая молекула гемоглобина представ ляег собой комплекс из двух а-цепей и двух 13-цепей (рис. 4.86). Четыре кислород- связывающих участка в молекуле аз(1 взаимодействуют между собой так, что при связывании и высвобождении кислорода в молекуле гемоглобина происходят коопе ративные аллостерические изменения, благодаря чему такой гемоглобин связывает и выделяет кислород более эффективно, чем его одноцепочечный вариант. Еще позже, во время эволюции млекопитающих, ген 1)-цепи, очевидно, подвергся дупликации и мутации и дал начало второй р-подобной цепи, которая синтезируется исключительно у плода. Получающаяся молекула гемоглобина имеет более высокое сродство к кислороду, чем гемоглобин взрослого, и, таким образом, способствует переносу кислорода от матери к плоду.
Впоследствии ген новой р-подобной цепи снова был дуплицирован и мутирован и дал два новых гена — с н у; сейчас а-цепь продуцируется на более ранних стадиях развития плода (и образует азе ), чем т-цепь, которая формирует а2уг Еще позже, во время эволюции приматов, произошла дупликация гена 8-цепи взрослого, что дало начало гену 6-глобина и, таким образом, второстепенной форме гемоглобина (а 6 ), которая обнаружена только у взрослых приматов (рис. 4.87). 394 Часть 2Лзсновные генетические механизмы ных участках, а не только в нескольких, интроны увеличивают вероятность благоприятного события дупликации. В более общем смысле можно сказать, что из последовательностей генома мы знаем, что различные части генов — как их отдельные экзоны, так и их регуляторные элементы, — служили модульными элементами, которые подвергались дупликации и перемещались по геному, в результате чего возникло величайшее многообразие живых существ. Так, например, многие современные белки скроены, подобно лоскутному одеялу, из доменов различного происхождения, что отражает их долгую историю эволюции (см.
рис. 3.19). 4.5.13. Нейтральные мутации часто распространяются и закрепляются в популяции с вероятностью, зависящей от размера популяции При сравнении двух видов, которые расходились один от другого в течение миллионов лет, нет особой разницы, какие особи от каждого из этих видов подлежат сравнению. Например, типичные последовательности ДНК человека и шимпанзе отличаются друг от друга примерно на 1 Э'. Напротив, когда одна и та же область генома отобрана от двух разных людей, различия, как правило, составляют менее О,1 )0 (внутривидовой полиморфизм, напрмер у дрозофилы, составляет примерно 1 ', а у асцидий может достигать 10 ",ь' — прим. ред.). У более отдаленно связанных организмов межвидовые различия затмевают внутривидовую изменчивость еще более впечатляюще.
Однако каждое «закрепленное различие» между человеком и шимпанзе (иными словами, каждое различие, которое в настоящее время является характерным для всех или почти всех представителей обоих видов) возникло как новая мутация в геноме какой-то одной особи. Если размер популяции с внутривидовым скрещиванием особей, в которой произошла мутация, равен Х, то начальная частотность аллеля новой мутации будет равна 1/(2Х) для диплоидного организма. Как столь редкая мутация становится закрепленной в популяции и, следовательно, становится характеристикой вида, а не конкретного отдельно взятого генома? Ответ на этот вопрос зависит от функциональных последствий мутации.
Если мутация оказывает весьма пагубное воздействие на организм, то она попросту будет изъята естественным отбором и, таким образом, не получит закрепления. (В са мом крайнем случае особь, несущая в себе эту мутацию, умрет, не дав потомства. ) Наоборот, редкие мутации, которые придают унаследовавшим их особям значи тельное преимущество в плане воспроизводства, могут быстро распространиться в популяции. Поскольку людям свойственно половое размножение и при всяком образовании гаметы происходит генетическая рекомбинация (обсуждается в главе 5), геном каждого представителя, который унаследовал данную мутацию, будет представлять собой уникальную рекомбинационную мозаику сегментов, унаследованных от большого числа предков. Отобранная мутация, наряду с близлежащей последовательностью, — в конечном счете унаследованной от особи, в которой мутация произошла, — будет всего лишь одним из элементов в этой огромной мозаике. Подавляющее большинство мутаций, которые не приносят вреда, не дают вместе с тем и никакой выгоды.
Такие нейтральные для отбора мутации также могут рас пространяться и получать закрепление в популяции — и они вносят большой вклад в эволюционное изменение геномов. Их распространение не столь стремительно, как распространение редких чрезвычайно полезных мутаций. Процесс, которым такое нейтральное генегическое видоизменение передается последующим поколениям в идеализированной внутренне скрещивающейся популяции, может быть математически 45. Пути эволюции гапонов 395 описан уравнениями, которые удивительно просты. Идеализированная модель, которая оказалась наиболее полезной для анализа генетической изменчивости у человека, основана на допущении о постоянном размере популяции и случайном скрещивании, а также о нейтральности мутаций для отбора.
Хотя ни одно из первых двух допущений не подходит для описания истории популяции человека, они тем не менее служат удобной отправной точкой для анализа внутривидовой изменчивости. Когда новая нейтральная мутация возникает в стационарной популяции размера М, в которой происходит случайное спаривание, вероятность того, что эта мутация в конечном счете станет закрепленной, приближенно равна 1Л2Х). Для тех мутаций, которые становятся закрепленными, среднее время закрепления приблизительно равно 47ч' поколений. Доскональный анализ данных о генетической изменчивости человека предполагает размер популяции предков приблизительно 10000 в течение периода, когда текущая картина генетической изменчивости в основном устанавливалась. Для популяции, достигшей этого обьема, вероятность того, что новая нейтральная для отбора мутация станет закрепленной, невелика (5 10 з), тогда как среднее время для закрепления будет порядка 800000 лет(при допущении о 20-летнем сроке смены поколений).
Таким образом, исходя из того что, как мы знаем, популяция человека выросла гигантскими темпами со времени развития земледелия около 15000 лет назад, основная доля современного набора общих генетических вариантов человека отражает смесь вариантов, которые уже присутствовали задолго до этого времени — тогда, когда популяция человека была еще слишком мала, для того чтобы они могли распространиться среди всех ее членов. 4.5.14. Многое можно узнать, изучая изменчивость у людей Даже при том что основная доля изменчивости среди современных людей проистекает из изменчивости, имевшей место в сравнительно крошечной группе предков, число видоизменений очень велико. Одним важным источником изменчивости, о котором не было известно долгие годы, является наличие многочисленных дупликаций н удалений (делеций) крупных блоков ДНК. Согласно одной оценке, когда любой отдельно взятый человек сравнивается со стандартным опорным геномом, занесенным в базу данных, можно ожидать обнаружения примерно 100 различий, в том числе представленных длинными блоками последовательности.
Одни из таких «вариаций числа копий» будут встречаться довольно часто (рис. 4.89), тогда как другие будут наличествовать только у меньшинства людей (рис. 4.90). В первичной выборке почти половина будет содержать известные гены. В ретроспективном ракурсе такой тип изменчивости неудивителен, учитывая историю эволюции геномов позвоночных, богатую приобретениями ДНК и потерями ДНК (например, см. рнс, 4.79). Внутривидовые видоизменения, которые были наиболее интенсивно охарактеризованы, — полнморфизмы отдельных нуклеотидов (з1пд!е-ппс!еоббе ро!ппогр111япз— БНР).
Это попросту точки в последовательности генома, в которых одна весомая доля популяции человека имеет один нуклеотид, тогда как другая значительная доля имеет другой нуклеотид. Два генома человека, выбранных в популяции современного мира наугад, будут отличаться приблизительно в 2,5 ° 10в таких участков (то есть на 1 из 1300 пар нуклеотидов). Как будет описано в кратком обзоре генетики в главе 8, картированные участки в геноме человека, которые являются полиморфными, — это означает, что есть достаточная вероятность (обычно более 1;4) того, что геномы двух индивидуумов будут отличаться на этом участке, — являются чрезвычайно полезными для проведения генетического анализа, в котором иссле- 45Л)утэгввои$0$($$9$ жйси4ОВ. $0ООО ООО пар нуклеотидов хромосома $7 человека плотность ) (сгврй(($9(ь))( мМ~ Рис.
4.90. Определение вариантов числа копий хромосомы 17 человека. Анализ нэ микрочипах ДНК позволяет определить число копий последовательностей ДНК по всей длине хромосомы. Проанализировав этим методом хромосому 17 у 100 человек, получили распределение приобретенной ДНК (зеленые полоски) и потерянной ДН К (кросные полоски) в сравнении с произвольно выбранной опорной последовательностью. Самые короткие красные и зеленые полоски представляют единичное появление среди 200 исследованных хромосом, тогда как более длинные полоски указывают, что соответственно приобретение или потеря встречаются с большей частотой. Результаты показывают наличие областей, в которых данные видоизменения преимущественно происходят, кэк правило, к ним относятся либо участки, которые уже содержат блоки сегментных дупл икаций, либо блиэлежэш ив к н им области.
Многие видоизменения распространяются нэ известные гены. (Переработано из 1. С Ргеегпэп ет а(., белоте яеэ. 16; 949 — 961, 2006. С любезного разрешения Со!В 5рг(пв НэгЬог глЬогатогу Ргем.) их набор, должно быть, отвечает почти что за все наследственные стороны индиви луальности человека. Мы знаем, что даже изменение одного-единственного нуклео пгда, которое приводит к изменению одной аминокислоты в белке, может вызвать серьезную болезнь, как, например, в случае серповидно клеточной анемии, которая обусловлена подобного рода мутацией гемоглобина. Мы знаем также и то, что доза гсна — удвоение или ополовннивание числа копий некоторых генов — может иметь ~ лубокое воздействие на развитие человека за счет изменения уровня продукта гена.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
