Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 373
Текст из файла (страница 373)
Таким способом архитектура ткани быстро восстанавливается. Представляет особый интерес роль базальной мембраны в регенерации нервно- мышечного соединения, то есть синапса, соединяющего нервное окончание моторного нейрона со скелетно-мьппечной клеткой (см, главу 11). У позвоночных базальная мембрана, окружающая мышечные клетки, разделяет плазматические мембраны мьппечной и нервной клеток в синапсе; базальная мембрана в области синапса имеет другой химический состав, включающий особые изоформы коллагена 1У типа и ламинина, а также протеогликан агрин. Базальная мембрана играет центральную роль при восстановлении синапса после повреждения нерва или мышцы. Если мышца лягушки и иннервирующий ее двигательный нерв повреждаются, то базальные мембраны вокруг каждой мышечной клетки остаются нетронутыми, н участки прежних нервно-мышечных соединений можно распознать. Если позволить двигательному нерву (но не мышце) регенерировать, то аксоны нервных клеток начинают искать места прежних синапсов на базальной мембране, и дифференцируются в этих участках, приобретая вид нормальных нервных окончаний.
Таким образом, сама базальная мембрана может направлять процесс регенерации окончаний двигательного нерва. Подобные эксперименты показывают, что базальная мембрана также влияет на локализацию ацетилхолиновых рецепторов, которые сосредотачиваются в плазматической мембране мьппечной клетки в области нервно-мьппечного соединения.
Если повреждены и мышца, и нерв, а регенерировать может только мышца, то ацетилхолнновые рецепторы, синтезируемые регенерировавшей мышечной клеткой, локализуются преимущественно в области прежних контактов, даже если поблизости нет нерва (рис. !9.44). Таким образом, соединительная базальная мембрана, несомненно, координирует пространственное расположение компонентов двух клеток, формирующих нервно-мышечное соединение. Некоторые молекулы, участвующие в этом, идентифицированы.
Например, аксоны моторных нейронов накапливают агрин в соединительной базальной мембране, где он регулирует аккумуляцию ацетилхолиновых рецепторов и других белков в плазматической мембране мышечной клетки в области соединения. Мышечные клетки, наогюрот, 1794 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности соединенных своими отростками, и удерживаются в непосредственной близости от базальных поверхностей эпителиальных клеток с помощью интегринов и других рецепторов в базальной части плазматической мембраны.
Молекулы холлагена! Ы типа также участвуют в образовании этой структуры, обьединяясь в плоскую ячеистую сеть, являющуюся важнейшим компонентом всех зрелых базальнь х мембран. Коллагеновые и ламининовые сети в сформировавшейся базальной мембране связаны посредством белка нидогена и большого гепарансульфат-содержащего протеогликана перлекана. Базальные мембраны служат эпителию механической опорой; они формируют границу между эпителием и соединигпельной тканью и способствуют их сцеплению друг с друго,ч; они всчступают в роли фильтров в почках; они действуют как барьеры, удерживающие клетки на своем месте; они влияют на полярность клеток и их диффереицировку; они направляют миграцию клеток; молекулы, входящие в их состав, участвуют в образовании таких сложных структур, как нервно-мсчшечные сииапсы.
При повреждении или уничтожении клеток базальная мембрана часто остается интактной и участвует в процессах регенерации. 19.5. Интегрины и прикрепление клеток к матриксу Клетки создают внеклеточный матрикс, упорядочивают его и разрушают. Матрикс же, в свою очередь, оказывает огромное влияние на клетки. Это влияние передается в основном через трансмембранные белки клеточной адгезии, действующие как рецепторы матрикса. Эти рецепторы связывают матрикс, находящийся вне клетки, с внутренним цитоскелетом клетки, однако их роль не сводится к простому механическому прикреплению. Через них компоненты матрикса могут влиять практически на любой аспект поведения клетки.
Рецепторы матрикса имеют принципиачьное значение в эпителиальных клетках, участвуя во взаимодействиях с базальной мембраной; не меньшую роль они играют во взаимодействии клеток соединительной ткани с окружающим их матриксом. В качестве рецепторов или корецепторов могут выступать несколько типов молекул, включая трансмембранные протеогликаны. Однако основными рецепторами, связывающими в клетках животных ббльшую часть белков матрикса, являются интегрины. Подобно кадгеринам и ключевым компонентам базальной мембраны, интегрины входят в универсальный набор характеристик, свойственных всем многоклеточным животным. Представители этого обширного семейства гомологич ных трансмембранных молекул адгезии могут передавать сигнал через мембрану в обоих направлениях.
Связывание компонента матрикса с интегрином может восприниматься как сообщение извне, а в других обстоятельствах изнутри клетки может поступить сигнал, контролирующий связывание интегрина с матриксом (или, в некоторых случаях, с молекулой на поверхности другой клетки, как мы видели в случае связывания лейкоцитов с эндотелиоцитами). Напряжение на интегринах позволяет им прочнее захватывать внутриклеточиые и внеклеточные структуры, а уменьшение напряжения ослабляет связь, из-за чего сигнальные комплексы по обе стороны мембраны распадаются. Таким образом, интегрины могут не только служить передатчиками механических и молекулярных сигналов, но также превращать один сигнат в другой. Благодаря исследованиям структуры интегринов мы начинаем понимать механизм их функционирования.
) 796-: . ЧаетЬ5МЙйтКИ В КОузтЕКСтЕ ВХ СОВОКугПНОСТИ клетка эпителия керетиновые фипвмвнты полудесмосомв бвэвпьнвя мембрана е) ипв Рис. 19.46. Полудесмосомы. а) «Точечная спайка» эпители альных клеток с бе зал ьн ой мембраной через полудесмосомы. Внеклеточный лэминин соединяется с керэтиновыми филэментэми клетки. 6) Молекулярные составляющие полудесмосомы. Интегрин особого типа (аб()4), пронизывающий мембрану, связан с кератиновыми филвментвми клетки (через якорные белки плектин и дистонин) и с лэминином внеклеточного матриксв. Кроме того, в состав этого комплекса входит необычный коллэген ХЧВ типа.
Последний состоит из трансмебрэнного домена и внеклеточной части, обладающей характерными свойствами коллагенэ. Дефекты, затрагивающие любой иэ этих компонентов, приводят к образованию волдырей нэ коже. '(9.5.2. Интегрины могут переходить из активного в неактивное состояние, и наоборот Клетка, протискивающаяся сквозь ткань, например фибробласт или макрофаг, либо эпителиальпая кпетка, мигрирующая вдоль базальной мембраны, должна уметь устанавливать и разрывать контакты с матриксом, причем делать это быстро, чтобы перемещаться с достаточной скоростью.
Лналогично, циркулирующие с током крови лейкоциты должны управлять своими контактами с эндотелиальными клетками, чтобы в определенных обстоятельствах суметь протиснуться между клетками и выйти из кровеносного сосуда в точке воспаления. Более того, если необходимо оказать механическое воздействие, то создание и разрыв внеклеточных контактов во всех этих случаях должны быть сопряжены с быстрой сборкой и разборкой комплексов, соединяющих эти контакты с цитоскелетом. Трансмембранные молекулы интегрина, участвующие в установлении контактов, не могут быть просто пассивными жесткими объектами с двумя липкими концами.
Они должны уметь переходить из активного состояния, в котором они беспрепятственно устанавливают контакт, в неактивное, в котором они не имеют такой возможности, и наоборот. Кроме того, связывание лигандов на одной стороне мембраны должно изменять их способность связываться с другими молекулами на противоположной стороне мембраны. Подобная динамика основана на аллостерической регуляции: при связывании интегрина со своим лигандом либо при разрыве связи белок претерпевает конформа 199(1, .:Часггь::9';")сввй(йвконтеисте Й(гсов))к)гп)(остги прочное связывание ли санда о! пг.
— НО0 + Н60 АКТИВАЦИЯ ИЗНУТРИ прочное связывание талипа в) 20 нм Рис 19.48. Изменение конформации молекулы интегрина при связывании лиганда. а] Изображения отдельных молекул инте грина, полученные при усреднении многих наложенных друг на друга электронных микрофотографий. В отсутствие внеклеточного лиганда молекула интегрина выглядит компактной и свернутой. При инкубации с або-пептидом интегрин принимает вытянутую конформацию с двумя различимыми «ножками». б) Активная (вытянутая) и неактивная (компактная) формы молекулы интегрина поданным рентген оструктурного анализа. Несмотря на сложность кристаллизации инта ктной молекулы в естественных конформациях, с лигандом и без него, полная структура может быль достаточно точно установлена путем совмещения трехмерных структур молекулярных фрагментов. (а — из !.
ТаМар ег а!., се(!, 110: 599-611, 2002. с разрешения издательства взеч)ег; б — пот. хгао ет а!., лгагиге 432: 59-67, 2004. С разрешения издательства Зласгп())ап Роы)снега Стб.] фрагментами цепей разрывается, позволяя им разойтись. В результате этого вне клеточная часть интегрина переходит в вытянутую, активную копформацию. Подобная «активация изнутри» запускается внутриклеточными регуляторны ми молекулами.
Среди них — фосфоинозитид Р1Р. (сз!. главу 15), который, как считается, способен активировать талин, в результате чего тот прочно связывается с интегриновой 13 цепью. Таким образом, сигнал изнутри клетки может заставить молекулу интегрина вытянуться и захватить свой внеклеточный лиганд. Внутриклеточные сигнальные молекулы, такие как Р1Р, в свою очередь, вы рабатываются в ответ на сигналы, полученные извне через рецепторы другого типа, например рецепторы, связанные с О белками и тирозинкиназные рецегггОР. Таким образом, зти сигналы могут управлять активацией интегрина (рнс. 19.49), И наоборот, активация интегрина при прикреплении к матриксу может влиять на рецепцию других сигналов. Перекрестная связь между всеми этими путями сообщения, пере дающими сигналы через мембрану в обоих направлениях, является основой сложных взаимодействий между клеткой и ее физическим и химическим окружением. "! 9.5.3.
Нарушения, связанньае с интегринами, лежат в основе многих генетических заболеваний 24 типа интегрина, обнаруженных у человека, образованы продуктами 8 раз. личных генов ()-цепей и 18 различных генов а-цепей, днмеризованных в различных комбинациях. Каждый интегрин имеет свои уникальные свойства и функции. Более активные молекулы интегрина активный О-белоксопрвкенный рецептор ВНЕКЛЕТОЧНАЯ СРЕДА активный гирозинкиназный рецептор ЦИТОПЛАЗМА активный талин = активный талин акгиновый фипаменг Рис. 19.49. Активация ингегрина при взаимодействии с другими сигнальными путями. Внешние сигналы, поступающие к клетке через другие рецепторы на ее поверхности, например, рецепторы, связанные с б-белками, или гнрозинкиназные рецепторы, могут изменять конформацию галина, тем самым акгивируя интегрины клетки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
