Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 374
Текст из файла (страница 374)
того, поскольку одна и та же молекула интегрина в клетках разных типов может по разному вести себя при связывании лиганда, возможно, что с интегринами в за висимости от типа клетки могут взаимодействовать и изменять их свойства различные дополнительные факторы. На связывание интегринов со своими лигандами также влияют концентрации Саз' и Мйз' во внеклеточной среде, что отражает наличие доменов связывания двухвалентных катионов на а и Р субъединицах. Двухвалент ные катионы могут влиять как на сродство, так и на специфичность связывания интегрина с его лигандами. Многообразие функций интегринов поразительно, хотя бывает, что несколько интегринов выполняют одну и ту же функцию (например.
как минимум пять инте гринов связывают ламинин). В таблгще 19.4 перечислены некоторые разновидности интегринов и нарушения, к которым приводят дефекты в отдельных а и ~3 цепях. Субъединицы Р1 образуют димеры по крайней мере с 12 различными а-субъединицами и обнаружены почти во всех клетках позвоночных: а5~31 пред ставляет собой рецептор фибронектина, а аб71 -- рецептор ламинина во многих клетках. Мутантные мыши, неспособные к выработке каких либо ~31 содержащих интегринов, погибают на стадии имплантации (одна из самых ранних стадий раз вития зародыша). Мыши, не способные вырабатывать только а7 субъединицу (ко торая в мышечной клетке связывается с Р1), выживают, но страдают от мышечной дистрофии (так же как мыши, неспособные к выработке ламининового лиганда для интегрина а7131).
Субъединицы р2 формируют димеры с а-субъединицами по крайней мере четырех типов и экспрессируются исключительно на поверхности лейкоцитов, где Таблица 19.4. Некоторые типы иитегрииое об(3) фибронектин везде смерть на ранней стадии (при имплантации! аб(31 ламинин везде смерть на ранней'стадии (при имплантации) пг(11 . ламинин мышцы смерть на ранней стадии (лри имплантации) пЦ)2 6УА1) коитррецел- лейкоциты торы из сулерсемейс'пи иммуноглобу- линовбСАМ) ойЬ)33 фибриноген тромбоциты кровотечение; агрегация тромбоцитов невозможна (болезнь, Глаицманна) об)34 ламинин полудесмосомы е элителии обильные волдыри на коже; также нарушенияия в других эпителиях 'перечислены не эсе легенды. они необходимы для успешной борьбы с инфекцией.
~32 интегрины по большей части опосредуют межклеточные контакты, а не прикрепление клеток к матрнксу, связываясь со специфическими лигандами на поверхности другой клетки, напри мер зндотелнальной. Эти лпганды, которые иногда называют контррецепгпорами, являются представителями суперсемейства иммуноглобулинов. В этой главе мы уже рассматривали подобный пример: ннтегрин этого класса (а(.02, известный также как (.РА1) на лейкоцитах позволяет им прочно соединиться с белком иммуногло булннового суперсемейства 1САМ на эндотелиальных клетках там, куда проник возбудитель заболевания, и покинуть кровяное русло, внедрившись в ннфицнро ванную ткань (см. Рис.
19. 19, б). Люди с генетическим наследственным дефицитом лейкоцитарной адгезии не вырабатывают полнофункциональных ~32 субъединиц. В результате этого их лейкоциты лишены целого семейства Р2 рецепторов, и такие люди подвержены частым бактериальным инфекциям. )33 ннтегрнны обнаружены на тромбоцитах (а также и на других клетках), оци связывают несколько белков матрикса, вклк>чая фактор связывания крови фибри ноген белок, взаимодействующий с тромбоцнтами в процессе свертывания крови: прн болезни Гланцяана — наследственном дефицггге )33 интегрннов у Гюльных плохо свертывается кровь и они страдают от кровопотери. В случае лейкоцитов и тромбоцитов способность регулировать активность интегрина «изнутри» особенно важна.
Регуляция связывания позволяет клеткам беспрепятственно перемещаться до тех пор, пока они не будут актнвнрованы соотвег- 11)1)() Часть 5..((ватки в йхгнтексте их совйкупноСти смерть настадии эмбрио- на; нарушения кровенос- ных сосудов, сомитое, нервного гребня обильные волдыри иа коже; также наруше- ния в друмх эпителиях мышечная дистрофия; наршения мышечно-су- хожильныхсоединений нарушение работы лей- коцитов дефицит лейкоцитарной адгезии; неэффективная воспалительная реакция; рецидивы инфекций кровотечение; агрега- циятромбоцитовнееозможна (болезнь Гланцманна); остеолетроз (окаменелость костей) в легкой форме обильныееолдыри на коже; также нарушения в других эпителиях 1802 Часть 5.
Клетки в контексте их совокупности большинство контактов клетки с матриксом в нормальных тканях), в созревании адгезионного комплекса принимает участие малая ОТРаза КЬо, что способствует накоплению актина и интегринов в точке прикрепления. Интегрины, искусственно лишенные внутриклеточного домена, не могут образовать связь с филаментамн цнтоскелета, не способны к кластеризации, и не образуют прочных соединений.
19.5.5. Прикрепленные к внеклеточному матриксу соединения действуют через интегрины на деление и выживание клеток Подобно другим трансмембранным белкам клеточной адгезии, интегрины не только создают механическую связь. Они также активируют внутриклеточные сигнальные пути, что позволяет им влиять практически на любой аспект поведения клетки согласно тому, какой матрикс ее окружает и с каким клетками она связана. Исследования клеток в культуре свидетельствуют о том, что многие клетки не растут и не пролиферируют, если они не связаны с внеклеточным матриксом; питательных веществ и растворимых факторов роста в среде оказывается для этого недостаточно.
В случае, например, эпителиальных, эндотелиальных и мышечных клеток само выживание клеток зависит от наличия таких контактов. Если эти клетки теряют связь с внеклеточным матриксом, онн погибают путем программируемой клеточной гибели, или апоптоза. Эта зависимость роста клеток, их пролиферации и выживания от наличия связи с субстратом опосредована в основном интегринами и внутриклеточными сигналами, которые они генерируют. Считают, что благодаря такой зависимости каждая клетка выживает и делится только в подходящих для этого условиях. Мутации, нарушающие это правило или позволяющие обойти его, приводят к появлению раковых клеток и играют основную роль прн метастазировании. Распластывание клеток на матриксе также в большой степени влияет на внутрнклеточные события.
Клетки, вынужденные занять большую область на поверх ности из-за множества образованных ими контактов в удаленных друг от друга точках, лучше выживают и быстрее пролиферируют, чем клетки, не столь сильно распластанные (рнс. 19.51). Возможно, стимулирующее влияние распластывания помогает тканям регенерировать после повреждения. Если, например, многие клетки эпителия утеряны, то вытягивание оставшихся клеток, пытающихся заполнить пустое пространство, будет стимулировать их пролиферацию, пока они не ликвидируют разрыв. Неясно, как клетка чувствует степень своей распластанности, чтобы изменить согласно ей свое поведение, однако способность распластываться зависит от интегринов, и сигналы, вырабатываемые интегринами в точках прикрепления, должно быть, играют свою роль в стимуляции деления распластанных клеток. Наше понимание зависимости жизнедеятельности клетки от прикрепления к субстрату и влияния распластывания клеток опирается в основном на исследования клеток, культивируемых в чашках Петри на поверхности, покрытой матриксом.
В случае клеток соединительной ткани, которые обычно окружены матриксом со всех сторон, это слишком грубая модель естественного окружения. Прогуливаться по равнине — совсем не то же самое, что продираться сквозь джунгли. Типы контактов, которые клетки устанавливают с жестким субстратом, не совпадают с теми гораздо менее изученными контактами, которые они вынуждены образовывать с паутиной волокон внеклеточного матрикса, и поведение клеток в этих случаях сильно отличается. Тем не менее в обоих случаях действуют одни и те же основные 19.5, Интегрины и прикрепление кпеток к мзтриксу 1603 1()))Ч ЧЬСТЬ5;((ПвтКИ.ВИОитЕКСтЕИХСбепгКуПНОСКИ, нормальные фибробпасты фибробпасты, не вырабатывающие РАК а) 1О мкм е) 50 мкм Рис.
19.52. Фокальные контакты и раль кинаэы фокальных контактов (РАК, бзса! арьев)оп К!пахе). а) Фибробласт на покрытой фибронектином подложке, окрашенный флуоресцентными антителами. Актиновые филаменты окрашены в зеленый, а активированные белки, фосфорилированные па тирозину, — в красный; перекрывание этих цветов дает оранжевый цвет. Актиновые филаменты заканчиваются на фа кап ь ныл контактах, при крепляющих клетку к суб страту с помощью инте гринов. Здесь же скапливаются белки, фосфорилированные по тирозину.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
