Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 337
Текст из файла (страница 337)
Контроль клеточного цикла зависит исключительно от посттраискрипциоииых механизмов, т.е. регуляции Спк и убиквитии-лигаз и их белков-мишеней. Однако в более сложных клеточных циклах Гюльшииства типов клеток траискрипциоииый контроль создает дополнительный уровень регуляции. Изменения транскрипции генов циклииов, например, способствуют контролю уровня циклииов в большинстве клеток. Для анализа изменений экспрессии всех генов генома по мере прохождения клеткой клеточного цикла можно использовать ДНК-чипы (см. главу 8). Результаты таких исследований удивительны.
В почкующихся дрожжах, например, около 10", генов кодируют мРНК, чей уровень колеблется в течение клеточного цикла. Некоторые из этих генов кодируют белки с известными функциями в клеточном цикле, ио функции многих других до сих пор ие установлены. 17.2.6. Система контроля клеточного цикла функционирует как сеть биохимических переключателей В таблице 17.2 перечислены основные компоненты системы контроля клеточного цикла. Эти белки функционально связаны друг с другом и образуют устойчивую сеть, ра(ютающую практически автономно для активации набора биохимических переключателей, каждый из которых запускает определенное событие клеточного цикла. Когда условия благоприятны для пролиферации клеток, различные внешние и внутренние сигналы стимулируют активацию ОГСдй, которые, в свою очередь, стимулируют экспрессию генов, кодирующих С,/Я- и 5-циклииы.
В результате активация б, '5-Сс1к приводит к прохождению контрольной точки Старт. При помощи механизмов, которые мы обсудим позднее, О,,~З-Спи запускают волну активности Я-Спк, ииициирующую удвоение хромосом в 5-фазе и вносящую вклад в некоторые ранние события митоза. Затем активация М-Сг(к запускает прохождение через контрольную точку О ~М и ранние события митоза, приводящие к выстраиванию сестринских хроматид по экватору митотического веретена деления. Наконец, АРС~'С и его активатор Сбс20 инициируют разрушение секурииа и циклииов при переходе от метафазы к аиафазе, таким образом приводя к расхождению сестринских хроматид и завершению митоза (рис.
17.21). После окончания митоза а) когп(юпьпротеопюв кьмьпексюмАРС(с. г ахтивирующая субъединицв (Сбс20] ~4, неактивный АРС! С М-кикоин гн(т активный АРС!С убиквитин (ф) ферменты убиквитинироеания убиквитиноеая очке белок-ингибитор СЖ (СК!) ферменты убиквитинирования Рис. 17.20. Контроль протеолиза комплексами АРС/С и 5СГ во время клеточного цикла. а) АРС/С активируется в митазе путем связывания с активирующей субъединицей Ис20, узнающей специфические аминокислотные последовательности на М-циклине и других белках-мишенях.
При помощи двух дополнительныхх белков Е) и Е2 АРС/С переносит множественные молекулы убиквити на на белок-мишень. Пол иубик витин и рованная мишень узнается и деградирует в протеасоме. 0) Активность убик витин-лига вы 5СГ зависит от субстрат-связывающих субъединиц, носящих название белков Г-Ьох. Существует много типов Г-Ьох. Фосфорилирование белка-мишени, например показанного СК!, позволяет мишени быть узнанной определенной субъединицей Г-Ьох. запускаются многочисленные механизмы, направленные на подавление активности ССПс, что приводит к стабильному периоду Ог, как мы обсудим позднее Теперь мы готовы рассмотреть стадии клеточного цикла более подробно, начав с Я-фазы. хонтрггпь. п(кяеояяаэ активный комплекс ЗСЕ 172. сис(вма контрапя кпетф його цика ..1639 попиубиквитиновая ' цепочка фФ ф ЪТ убиквитин (5(г ~ф 1б4О Часть!1/. Внутренняя организация клетки Таблица 17.2. Обзор основных регуляторным белков клеточного цикла Сс(к-активирующая фосфорилирует активирующий сайт на СЖ кинаха (САК) Киназа УУее1 фосфорилирует ингибиторные сайты на Ссйс в основном участвует в подавлении активности Ссйг) до митоза удаляет ингибирующие фосфаты с Ссйс у млекопитающих три представителя семейства [Сс(с25А, В, С); в основном участвует в контролировании активации Сб с1 в начале митоза подавляетактиеноаъ сок) в 61;фосфорилирование киназой сспс1 вконце 61 запускает его разрушение х) подавляет активности 61/5-СЖ и 5-Са(с в 61; способствует уходу клеток из клеточного цикла после терминальной дифференцировки; фосфорилироввние киназой Сах2 запускает его убиквитинирование комплексом 5СР х) подавляет активность 61/5-Сай и 5-Сб(г после повреждения ДНК х) гюдавляет активность 61/5Са)г в 61,.
часто инактивирован при раке катализирует убиквитинирование регуллторных белков, участвующих в основном в выходе из митоза, включая секурин и 5- и М-циклины; регулируется связыванием с активирующими субъединицами АРС/С-активирующая субъединица во всех клетках; запускает начальную активацию АРС/С при переходе от метафазы к анафазе; стимулируется активностью М-Са)г АРС/С-активирующая субьединица, поддерживающая активность АРС/С пскле анафазы и на протяжение' всей 61; ингибируется активностью Сак легализирует убиквитинирование регуляторных белков, участвующих в контроле 61, включая некоторьщ СК1 (5)с! в почкующихся дрожжах, р27 умлекопитающш В для актьшности обычно требуется фосфорилирование белков-мишеней Фосфатаза Сас25 5! с1 (у почкующихся дрожжей) р27 (у млекопитающи р21 (у млекопитающи р1 б [у млекопитающн Сс[с20 Заклнзцюние Гистемп контроля клеточного цикла запускает события клеточного цик ла и об>еспечивает правильныи порядок и время этих событии.
Она он>нечаев на рпзличные внутриклеточные и внеклеточные сигналы и останавливает цикл, когда клетка оказывается неспособной завершить какой либо процесс или стлал кивается с неблагоприятными внешни.ми или внутриклеточными условиями. /(енп>ральныни компонентами системы контроля клеточного цикла явля ются циклин зависимые протеинкинпзы (Сд/г), активность которых зависит от циклиновых субъедин>дй Колебания акпгивности различных комплексов циклин Сс(/г контролирук>т события клеточного цикла. Таким образом, ак>пива ция комплексов циклин Сд/г М фпзь> (М Сс(/г) зппускает митг>з.
Механизмами, контролируюгцнзт активность комплексов циклин Сг/я, служат фосфорилиро вание субъединицы Сг[н, связывание Сд/г с ингибиторными белкпми (СК/), про теолиз циклинов и изменение транскрипции генов, кодируюи(их регуляторы Са/г. Система контроля клеточного цикла также зависит от двух дополнительных 17З,.й.-фаза )бб» повреждение днк благоприятные условия внешней среды неприсоединеннвя к веретену хромосоме повреждение нереплицироввннв ДНК ДНК синтез Ог/8-цихпинв + синтез 8-циклинв реппиквция ДНК Рис.
17.21. Обзор системы контроля клеточного цикла. Ядром системы контроля клеточного цикла является набор комплексов циклин-С6)г (желгпы). Кзк будет более подробно рассмотрено позднее, нз активность каждого комплекса также влияют различные ингибиторные механизмы, передающие инфармацию о енеклеточном окружении, повреждении клетки и неэзвершенности событий клеточного цинлз (ееерху). Эти механизмы присутствуют не ео всех типах нлеток; многие из них отсутствуют, например, в эмбриональных клеточных циклах.
ферментньгх колгплексов, убиквитин ливиз АРС С и 5СЕ, катализирующих убиквитинирование и последующее разрушение определенных регуллторных белков, контролирующих критические события клеточного цикла. Линейгные хромосомы эукариопгческих клеток — это крупные и динамические структуры, состоящие из ДНК н белков. Их удвоение представляет собой сложный процесс, занимающий по времени значительную часть клеточного цикла. Не только длинная молекула ДНК каждой хромосомы должна быть аккуратно редунлицирована (что само по себе является болыпим достижением), но и белковая огюлочка, окружающая каждый участок ДПК, также должна быть воспроизведе. на.
Необходимо, чтобы дочерние клетки унаследовали все свойства материнской хромосомной структуры. Центральным событием удвоения хромосом является репликация ДПК. При инициации и завершении реплнкации ДНК клетка должна решить две задачи. Во первых, репликация должна происходить с высокой точносп ю для минимизации риска мутаций в следующем поколении клеток. Во вторых, каждый нуклеотид генома должен быть скопирован только один раз, чтобы не допустить повреждающнх эффектов амплификации генов.
В главе 5 мы обсудили сложный белковый аппарат, обеспечивающий удивительно быструю и точную репликацию ДНК. В данном разделе мы рассмотрим изящные механизмы, благодаря которым система контроля клеточного цикла инициирует процесс репликации и в то же время не позволяет ему происходить чаще, чем раз в цикл. 1642 Часть 1Ч. Внутренняя организация клетки 17.3.1. 5-Сс1!с раз в цикл инициирует репликацию ДНК Ренликация ДНК начинается в точках начала (ориджинах) репликации, разбросанных по всей хромосоме. Во время 5-фазы в этих точках происходит инициация репликации, когда специализированные белковые машины (иногда называемые ин>ициаторными белками) расплетают двойную спираль в ориджнне и загружают ферменты репликации ДНК на два одноцепочечных шаблона.
Это приводит к стадии элонгации, когда аппарат репликации движется от точки начала в двух репликационных вилках (см. главу 5). ЧтоГ>ы удвоение хромосом происходило только единожды за клеточный цикл, фаза инициации рспликации ДНК подразделяется на два этапа, протекающих в различные периоды клеточного цикла. Первый этан происходит в позднем митозе н ранней С >-фазе, когда крупный комплекс инициаторных белков, носящий название пререпликативиого комплекса, или рге-КС (Ргегер!!са!!че Сошр!ех), собирается в точке начала репликации. Этот этап иногда называют авторизацией (Дсепз(пд) ориджинов репликации, поскольку инициация синтеза ДНК разрешается только в тех точках, где присутствует рге-КС. Второй этап протекает в начале Я-фазы, когда компоненты рге-КС нуклеируют образование более крупного белкового комплекса, носящего название преинициаторного комплекса.
Этот комплекс расплетает спираль ДНК и загружает ДНК-полимеразы и другие ферменты репликации на цепочки ДНК, инициируя синтез ДНК (см, главу 5). Как только точка начала репликацин активируется таким образом, рге-КС разбирается, и его сборка на ориджинс становится невозможной до следующей Обфж>ы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
