Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 214
Текст из файла (страница 214)
В других местах той же мембраны их значительно меньше. Ацетилхолиновый рецептор скелетных мышц состоит из пяти трансмембранных полипептндов, двух одного типа и трех разных типов, кодирующихся четырьмя разными генами. Последовательности этих генов очень схожи, что свидетельствует о том, что они эволюционировали от одного предкового гена. Каждый из двух одинаковых полипептидов пентамера вносит вклад в один из двух сайтов связывания ацетилхолина, расгюложенных между соседними субъединицами. Когда две молекулы ацетилхолина связываются с пентамерным комплексом, происходит его конформационная перестройка: образующие пору спирали поворачиваются и нарушают кольцо гидрофобных аминокислот, блокирующих ионный ток в закрытом состоянии.
При связанном лиганде канал все равно переключается из открытого состояния в закрытое, но теперь вероятность его нахождения в открытом состоянии составляет 90 '. Это продолжается до тех пор, пока специальный фермент (ацетилхолииэстераза), расположенный в нервно-мышечном соединении, не снижает концентрацию ацетилхолина до приемлемого уровня. После того как рецептор освобождается от связанного нейромедиатора, он возвращается в состояние покоя.
Если ацетилхолин в результате избыточной нервной стимуляции присутствует продолжительное время, канал инактивируется (рис. 11.37). Общая форма и вероятное расположение субъединиц ацетилхолинового рецептора определены при помощи электронной микроскопии (рис. 11.38). Пять субъединиц собраны в кольцо, образуя заполненный водой трансмембранный канал — узкую пору через липидный бислой, — на обоих концах расширяющуюся в проходы. Кластеры отрицательно заряженных аминокислот на обоих концах поры способствуют исключению отрицательно заряженных ионов и прохождению положительно заряженных ионов, диаметр которых меньше О,б5 нм.
Нормальный транспорт состоит из Ха' и К' и некоторого количества Са~'. Таким обржзом, в отличие от потенциал-зависимых катионных каналов, например, рассмотренных ранее К+-каналов, здесь селективность по отношению к катионам мала. Относительный вклад различных катионов в ток через канал зависит в основном от их концентраций и электрохимических движущих сил. Когда мембранный потенциал клетки скелетной мышцы равен потенциалу покоя, суммарная движущая сила для К' равна нулю, так как градиент напряжения почти полностью уравновешивает концентрационный градиент К' через мембрану (см.
приложение 11.2, стр. 1032). С другой стороны, для )ча' градиенты напряжения и концентрации будут работать в одном 1054 Часть)>в Внутренняя организация клетки свободный и закрытый М занятый и закрытый (инвкгивироввнный) занягыи и огкрытыи рис. 11.зт. три нонформеции вцегилхолинового рене>норв. Связывание двух молекул зцегилхолинз открывает медизгор-зависимый ионный канал.
Эзгем, пока зцегилхолин не ги>В>олизуегся, поддерживается высокая вероятность нахождения рецептора в открытом состоянии. При постоянном присугавии вцетилхолинз, однако, канал инзкгивируегся (геряет чувствительность). В норме зцегилхолин быстро мдролизуется, и канал закрывается примерно через 1 миллисекунду, задолго до значительной потери чувствительности, которая в присутствии зцетилхолинз происходит примерно через 20 миллисекунд. направлении — в направлении входа иона в клегку.
(То же самое справедливо для Саз', но внеклеточная концентрация Саз' настолько меньше, чем )х)а', что Сат' дает лишь небольшой вклад в общий входящий поток. ) Таким образом, открывание ацетилхолиновых рецепторных каналов приводит к болыпому суммарному току )х)а' в клетку (максимальная скорость составляет около ЗО тысяч ионов на один канал в миллисекунду).
Этот входящий поток вызывает деполяризацию мембраны, сигнализирук>щую мыпще о сокращении, что мы обсудим ниже. г ">.3.14. йг>едиатор-зависимые ионные каналы являются важными мишенями психотропных лекарств Ионные каналы, открывающиеся в ответ на нейромедиаторы ацетилхолин, серо. тонин, ГАМК и глицин, состоят из структурно сходных субъединиц. По видимому, трансмемб>ранные поры этих каналов также организованы похожим образом, хотя они и различаются по специфичности связывания нейромеднаторов и ионной селективности. Эти каналы состоят из гомологичных полипептидных субъединиц, которые, судя по всему, упаковываются в пентамер, сходный с ацетилхолиновым рецептором.
Глутамат-зависимые ионные каналы содержат другое семейство субъединиц, и считается, что они образуют тетрамеры, напоминающие К' каналы (см. ниже). Для каждого класса медиатор зависимых каналов существуют альтернативные формы каждого типа субъединиц, либо кодируемые разными генами, либо образующиеся в результате альтернативного сплайсинга РНК одного генного продукта. Субъеднницы собираются в разных комбинациях, что приводит к набору разноо бразных подтипов каналов с различным сродством к лиганду, разной проводимостью канала, отличающимися скоростями открывания и закрывания и различной чувствительностью к лекарствам и токсинам. Например, в нейронах позвоночных ацетилхолин-зависимые ионные каналы отличаются от каналов мышечных клеток, г $.3.
Ионные каналы и впвнтричаскиЕ свойства мЕМбран 10бб свйт связывания ацвтипхолина участок связыва ацетипх дный ой 4 нм а) ворота Рис. 11.38. Модель струкгуры ацетилхолинового рецептора. а) Пять гомологичных субьединиц (а, а, (), у, 6) образуют тра нсмембра иную водную пору. Пора окружена кольцом из пяти тра нсмембра нных а спиралей, по одной от каждой субъедини цы. Предполагается, что в закрытой конформации вход в пору претр ажда ется гидрофобн жми боковыми цепями пяти лей ци нов от пяти а-спиралей, которые образуют ворота вблизи середины липидного бислоя Отрицательно заряженные боковые цепи на концах поры обеспечивают прохождение через канал только положительно заряженных ионов. 6) Обе и-субьединицы участвуют в образовании сайта связывания ацетилхолина, расположенного между соседними субьединицами; когда ацетилхолин связывается с обоими сайтами, канал претерпевает конформационные перестройки, и ворота открываются, возможно, за счет поворота наружу спиралей с загораживающими лейцина ми.
На рисунке структуры (спраео) чапи канала, движущиеся в ответна связывание АСП и открывающие канал, показаны синим. (Адаптировано из и. цпш)п, Сеат2 (5орр!.]: 31-41, 1993. С любезно~о разрешения издательства б)змлег.) поскольку они обычно образуются из двух субъединиц одного типа и грех — друг ого. Но существует по крайней мере девять генов, кодируюших рашичньге версии первого типа субъединиц и не меньше трех — второго. Дальнейшее разнообразие создается альтернативным сплайсингом РНК. Подгруппы ацетилхолин чувствительных нейронов, выполняюшие разные функции в мозге, экспрессируют различные комбинации этих субъединиц.
В принципе, это уже само по себе позволяет разрабатывать лекарства, направленные на строго определенные узкие группы нейронов или синапсов и воздействующие, таким образом, на конкретные функции мозга. На практике в этом направлении уже достигнуты некоторые результаты. В самом деле, медиатор зависимые ионные каналы уже продолжительное время являются важными мишенями лекарств. Хирург, например, может на время операции расслабить мышцы пациента путем блокировки ацегилхолиновых рецепторов клеток скелетных мышц веществом кураре, лекарством, получаемым из растения, которое исходно использовалось южноамериканскими индейцами для изготовления отравленных стрел.
Большинство лекарств, применяемых для лечения бессонницы, тревожности, депрессии и шизофрении, воздействует на химические синапсы и многие из них связывают медиатор зависимые ионные каналы. Например, такие барбитураты и транквилизаторы, как Валиум и Либриузт, связывают рецепторы ГАМК, усиливая ее тормозящее действие. Их действие заключается в том, что они 11.3. Ионные каналы и электрические свойства мембран 1057 крывает потенциал-зависимые Саг"-каналы этой мембраны. Поскольку концентрация Саг' снаружи более чем в 1000 раз превышает концентрацию свободного Саг" внутри клетки, Саг' входит в нервное окончание. Увеличение концентрации Саг' в цитозоле нервного окончания запускает локальное высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. 2.
Высвобожденный ацетилхолин связывается с ацетилхолиновыми рецепторами плазматической мембраны мышечной клетки и временно открывает связанные с рецепторами катионные каналы. Последующий вход На' вызывает локальную деполяризацию мембраны. 3. Локальная деполяризации плазматической мембраны мышечной клетки открывает в этой мембране потенциал-зависимые 1ча'-каналы, что приводит к дальнейшему входу 1ча' и еще большей деполяризации. Это, в свою очередь, открывает соседние потенциал-зависимые Гча'-каналы и вызывает спонтанно распространяющуюся деполяризацию (потенциал действия), которая охватывает всю плазматическую мембрану (см.
рис, 11.30). 4. Общая деполяризация плазматической мембраны мышечной клетки активирует потенциал-зависимые Саг'-каналы в определенных областях (Т-трубочках, рассматриваемых в главе 1б) этой мембраны. 5. Это, в свою очередь, вызывает временное открывание Саг'-зависимых каналов высвобождения Саг' в прилегающем участке мембраны саркоплазматического ретикулума (СР). В результате хранящийся в СР кальций выходит в цитозоль. Мембраны Т-трубочек и СР смыкаются, что приводит к объединению двух типов кальциевых каналов в специализированную структуру (см. рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
