Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 93
Текст из файла (страница 93)
ннкотиновая кислота+ 5-фосфорибозил-1-нирофосфат ~~ м==е мононуклеотид никотиновой кислоты + РР! (1) моноиуклеотид никотиновой кислоты+ АТР и==~ дезамидо-ХАВ+РР; (2) девал!ндо-)яд() + глутамин + АТР:~=и —.я=~ )ЧАВ+ глутаминовая кислота + РР;+ АМР (3) ХЛ()-Сннтетаза катализирует реакцию (3) и ингибируется азасерином. Эритроциты и. вероятно, другие клетки могут синтезировать пикотннамидмононуклеотид из никотинамида следующим образом: никотинамид+ 5-фосфорибозил-(-ннрофосфат и==в м==м никотииамцамононуклесгид ((зМ)Ч) + РР! (4) Реакция (2) катализируется !уАО-пирофосфорилазой, которая может также катализировать реакцию (ЧМ)Ч -! АТР ~~ )ЧА))+РР! ае метАБОлизм пхРВИОВых и пиРимидииОВых нгклеотидои 959 цикле, будучи важным участником общего синтеза пирндиновых нуклеотидов.
Везъядерные зрелые эритроциты содержат только следы этого фермента. В растительных и животных клетках не были обнаружены ферменты, способные катализировать прямой синтез никотинамида из никотиновой кислоты. Однако никотинамнд может образоваться из никотиновой кислоты по реакциям (1) — (3) с последующим действием никотинаглид-динуклеатид — гликогидролазы ЯАоазы), которая гидролизует (с(АП по (У(-гликозидной связи между рибозой и никотинамидом. Н,о НАВ+ Е и:=е нииотннамид+ Š— АйРРК вЂ” 4- — 4- Е+ аденоаин-5спирофофо-5-рибсва Лденозиндифосфорибоза гидролизуется до адениловой кислоты и рибозо-б-фосфата, которые затем следуют по метаболическим путям, обычным для этих соединений. Нуклеотидфосфорилаза гидролизует различные пирофосфатные связи следующим образом: НА — е ММН+ АМР НАВР— НМН -1- аденоаин-9'.5сдифо фат РА — 4.
ГМН+АМР ДТР— 4. АВР+ Р~ — ч АМР+Р~ тиаминпирофссфат — 4 тиамннмонофо"фат+ Р; Физиологическая роль этого фермента неизвестна, но он широко использовался для выяснения структуры ряда коферментов, содержащих пирофосфатную группу, например никотинамиддинуклеопсдфосфата КЛ1)Р и СоЛ. 5(ЛПР образуется из (с(Л(г по следующей реакции, катализируемой ХЛ()киназой: мат+ НАВ+ АТР 4 НАВР+ АВР 24Л.9.3. Кофермент А Полная структура кофермента А приведена в разд. 12.2.1.
Пантотеновая часть молекулы (пантоил-(1-алании) является необходимым компонентом диеты млекопитаюших; синтез ее в микроорганизмах описан в гл. 50. Пантотеновая кислота существует в природе в комбинации с р-меркаптоэтиламином (цнстеамином) в виде пантетеина. Но СНа ОН О 0 1 ! 1 !1 Н С вЂ” С вЂ” СН вЂ” С вЂ” МН вЂ” СН,— СН,— С вЂ” НН вЂ” СН,— СНУ вЂ” 5Н СН, пантетеин пт. мвтдаолнзм Пантетеин является промежуточным продуктом при образовании СоЛ в печени млекопитающих и в некоторых микроорганизмах, как показано ниже: паипто- Н„оаго СН, ОН О ииопотпа — + СН вЂ” С вЂ” -СН вЂ” С вЂ” Ынснтсн СООН 2 СНа 4-Чииятопанптоптеиован пиопотпа стР- ~ + сн„- сн-соон ипи ЛТР и .т НаОЗРО Сна ОН О О е 1 ! ! 4 4 СНР С СН С ЙНСН~СНРС вЂ” ННСН вЂ” СН 5Н СНР СООН яенпефопанптотпенипииотпеин 2'.
Нео,ро СН, ттН у О 7 7 СНе — С вЂ” СН вЂ” С вЂ” ХНСнеСНрС вЂ” Ртнснесне5Н 4тятосФопанптетпеин и„'" 4сфосфопантетеин+ АТР— т- дефо".фо-СоА+ РР; 3'-Фосфатная группа аденозинового остатка СоА отсутствует в дефосфо-СоЛ; последний превращается в СоЛ с помощью специфической дефосфо-СоЛ вЂ” кнназы. ме'+ дефосфо-Сод + А ТР— Р.
СоА + АВР 24дт.ал. Ингибиторы синтеза нунаеотндои Так как быстро делящиеся клетки, например раковые клетки и микроорганизмы, нуждаются в большом количестве нуклеотндов для образования нуклеиновых кислот, а зрелые клетки растут медленно, рост раковых клеток и бактерий можно пнгибировать, блокируя синтез нуклеотидов. Как уже было отмечено (разд. 8.6), сулефона.ттиды блокируют образование фолиевой кислоты в организме н, следователыю, влияют на этот процесс. Так как фолневая кислота необходима для формилирования на двух стадиях биосиитеза пурпнов и при синтезе тимидилата, образование нуклеиновых кислот и различных нуклеотидных кофермеитов также прекрашается.
Аналогичным образом подавляется синтез пурино- аь мвткволизм пэннновых и пнгимндиновых нгклвотндов ЭЭ1 вых нуклеотидов и, следовательно, нуклеиновых кислот прн действии азасерина (равд. 24.1.1.2) и подобных ему соединений, которые блокируют перенос амидной группы с глутамина, что является необходимой стадией при синтезе пуриновых нуклеотидов. Антагонисты фолневой кислоты, например аминоптерин и аметолгерин (метатрексаг), которые ингибируют рост опухолей и бактерий, блокируют восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата специфической редуктазой (разд.
21.4.2.8) . Это тоже предотвращает формилирование на двух этапах синтеза пуриновых нуклеотидов и образование тимидилата. Ингнбпрование бактериального роста этими аналогами фолневой кислоты можно преодолеть добавлением аденина и тимина. Пурнновый аналог б-меркаагоаурин превращается в рнбонуклеотид и является мощным ингнбитором РКРР-трансферазы и превращения инозиновой кислоты в адениловую и ксантиловую кислоты (последняя является предшественником гуаниловой кислоты, разд. 24.1.2). Это приводит к предотвращению синтеза нуклеиновых кислот. Некоторые галогенпиримидины, например 5-фтордезоксиуридин, блокируют синтез ДНК, ингибируя тимидилатсинтетазу. Другие галогенпроизводные пиримндннов и пуринов действуют как мутагены (гл.
26). 24.2. Распад пуриновых и пиримидиновых нуклеотидои 24.2 1. Расщепление нуклеиновых кислот Кроме образования нуклеотидов с помощью биоспнтеза, как было обсуждено выше, этн соединения являются компонентами нуклеиновых кислот, входягцих в состав лиши. В отличие от белков, переваривание которых начинается в желудке, нуклеиновые кислоты не затрагивакпся желудочными ферментами н нх расщепление начинается в двенадцатиперстной кишке. Поджелудочная железа продуцирует нуклеазы, которые секретируются в панкреатическпй сок. Панкреатическая рибонуклеаза гидролнзует только РНК, освобождая пиримндиновые мононуклеотиды и олигонуклеотнды, имеющие на 3'-конце пиримидиновые нуклеотиды с фосфатной группой у 3'-гндроксидной группы. Дезоксирибонуклеаза работает в присутствии Мин нлн Мп'~ н специфически гидролизует ДНК до олпгонуклеотндов (гл.
7). Предполагается, что в слизистой оболочке кишечника образуются диэстеразы, которые гидролнзуют олигонуклеотпды до мононуклеотпдов. В отличие от высокого уровни зимогенов протеолнтических ферментов в панкреатической жидкости всех позвоночных содержится весьма различающееся количество панкреатической рибо- пг.
ИетАБОлизм нуклеазы. Панкреас копытных, в частности жвачных, грызунов и травоядных сумчатых содержит много этого фермента, в то время как у большинства других позвоночных, включая человека, этот фермент содержится в небольших количествах. Высокий уровень концентрации этого фермента у некоторых видов приписывают необходимости утилизации больших количеств фосфора и азота бактериальной РНК травоядными, особенно жвачными. 24.2,1.1. Распад нононуклеотндов Освобожденные нуклеотиды гидролизуются кишечными фосугатазами или нуклеогидазами до нуклеозидов и Рь Мало что известно об индивидуальных ферментах н их специфичности, хотя, вероятно, существует много различных ферментов такого типа.
Специфическая кишечная фог4агаза расщепляет аденозии-5'-фосфат, но не действует на нзомерные аденозин-3'-фосфат и аденозин-2'- фосфат. Нуклеозиды, вероятно, не гидролизуются в кишечнике, а абсорбируются как таковые. Экстракты различных тканей— селезенки, печени, почек, костного мозга — расщепляют М-гликозидную связь нуклеозидов. Метаболизм этих соединений идет преимущественно в этих тканях. Так называемые нуклеозидазы ие были интенсивно исследованы или очищены, и знания об этих ферментах весьма фрагментарны, однако специфические ниримидиннуклеозидазьг были идентифицированы. уридии+Н О вЂ” 1. уранил+ рибоаа Расщепление )Ч-гликозидной связи нуклеозидов происходит также прн реакции, катализируемой специфическими иуклеозидфосфорилазами (разд.
24.1.3.1). 24.2Д.2. Катаболнан пурииов У млекопитающих большая часть азота вводимых аденина, гуамина, ксаитина или гипоксантина появляется в моче в виде мочевой кислоты или аллаитоина. Следовательно, пурнновое кольцо расщепляется неполностью, и только небольшие количества аммония и мочевины поступают из этого источника. Адениндезалгиназа и гуаниндезаминаза являются специфическими дезаминазами, работающими гидролитнчески. аденин + Н,Π— гипоксантин + 1ЧНа гуаиин+Н О вЂ” ~. ксаитин+КН Гуаниндезамггназа присутствует в печени, почках, селезенке и т. д.
Адениндезаминаза присутствует в микроорганизмах и беспозвоночных, но ие в тканях млекопитающих. Адеиозин-5'-фосфат необратимо дезаминируется под действием дезамггназы адениловой Рк МЕТАБОЛИЗМ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОГИДОВ 993 гчанин вденнн о н с ы нн' с !! с=О l .н. н н н ыочеоак кискогпа 1кемоипоргиа1 +о, ~црвмсксндаеа о н 1 н о=с с / -м~н н н н еаннин- гченин- 1 с„„и +но Венами. +ГЧО -нн нане -ки, О о„ гмпоксангпкн — *-~ ксангпнн е ксанмин- нсанминокси Вака пксиааэа со,+ аллантпоин Рнс. 24.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
