Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 90
Текст из файла (страница 90)
Глицииамедрибоиуилеотид В следующей реакции, катализируемой фосфорнбознсг-г.1иг1иналеидсиытегазой, карбокснл глицина связывается с амипогруппой 5-фосфорибозил-(-амина. Реакция легко обратима. 5-Фоорпрнбазнламнн+Атр+глнцнн НеРе — лог+ и, + глнцннамнбрибонзплеоепно 24.1.1.4. Формилглицииамидрибоиуилеотид Формилирование глнцинамидрибонуклеотида происходит в результате практически необратимой реакции переноса с использован1гем формильного производного фолиевой кислоты.
Реакгнея катализируется глгщмнамид-рибонуклеогид — трансформилазой. Рибозо-Р в нижеприведенной и последующих реакциях обозначает рибозо-5-фосфатную часть соединений. глнцннамиернбонпнлеоюна+н -меменнлпюппюгеб1юаюпем хи н,а + меюрегнараФплмп + Н+ рнбоао-р гИЧ-ФормилглицинамнарнбонуилеопМ 24.1.1.5. Формилглнцииамидиирибоиуклеотид Следующая стадия заключается в переносе ампдной группы глутамина иа а-(ч-формилглицинамидрибонуклеотид. Реакция (5) похожа на реакцию (2) (в которой также используется глутамин) тем, что обе реакции необратимы и сильно ингибируются азасе- рином и 6-диазо-5-оксо-ь-2 аминогексановой кислотой. При дейст- и!. метлволизи н н +глупамин+ АТР -1 Н О + с ОФ ХН 1 н рибазо-Р ог-И-Ч!оРмилглнчинамид- НеС СН рнбонуилео!пид ! рибоао-Р ! сс-11-!рормипглииинамидиирибонунлеоп!нд 15) +глупаминоааа иислома+ДВРЕР! 24.1.1.5.
5-Амннонмндааолрибонуилеотид Замыкание первого цикла приводит к имидазольному произ- водному Сс-И-фОРМИПГЛНЦННаМНОИНРНбОНУНЛЕОВНОЕДТР— Гнием и нс 'СН + АОР+ Р! н ы — нл (б) рибоэо-Р 5-амннонмнбааол- рнС ну на Алгиноаяадазолеинтетаза, катализирующая эту практически необ- ратимую реакцию циклизации, нуждается в Мдат и К+. 24.1 1.7. Рибонуалеотид 5-амнноимидааол 4-нарбононой кислоты Равновесие реакции, катализируемой карбоксилиазой, неблагоприятно для карбоксилнрования, поэтому для того, чтобы достичь значительной степени превращения в карбоксипроизводное, необходима высокая концентрация бикарбоната. Однако !и ч!уо зта реакция идет прн физиологической концентрации бикарбоната благодаря непрерывному удалению продукта реакции последую- вип на ампдолигазу, которая катализирует реакцию 15), азасе- рни ацплирует важную тиольную группу цистепнового остатка с образованием тиоэфира.
После кислотного гидролиза был выде- лен З-карбоксиметилцистеин. л«. метлнолизм пуРинолых и пиримидинОВых нуклеотидОВ дтз щей стадии. Бнотнн не прннимает участия в фнксацнн СОл прн этой реакции. ноос — с ь-аминоимибазолрибонуллниз«б + СОл сн Н 1Ч р««база-Р рибонлклеомнб б-аминанмнЬазал-4-карбонаеаб кнслал«ы рибонунлео«либ $-аминаимиаазал ~-карбонаноа нисжллы«АТР«аснара«нноеен кислотка "' н7 НС вЂ” «н — С соон~~~ ' Нем Л4ЗР+ Р, + « рнбаееир рибануклеол«иб 5-аминоимийн аолмнн-сукнинкарбоксамиба 24Л Л.б. Рибануклеатнд б-аминоимидазол-4-нарбоислмида Предполагается, что фермент, каталнзнруюшнй это негндролнтнческое расщепление, идентичен Оден««лосук«4иназе 1разд.
24.1,2). рибануклеотиб б-аминоими«ззал-4-И-сукнинкарбоксамибз— «румера«л + Н 1Ч С либо«а-р тмбонуклеамио 5-аминаимиоааааа-4'-значи««ииларбв«СЕМНба Н4пд.б. Рибонуклеотид б.аминоимидалол-б-й-сукцинкарбаксамнда Образование этого амида с помощью специфической сннтетааы легко Обратнмо. ип мктлколнзм 974 24д.1.10. Рибонуклеотид б-формиламндонмидазол-4-карбоксамида Трансгрормгтлаэа, которая катализируетзтуреакцню, ииноэиниказа, которая катализирует следующий этап, ассоциированы в виде одной белковой молекулы. Однако трансформплаза нуждается в К-:, а инозиниказа нет. рибонукпеошкь Б-аминонмиьамш-4-карбоксамкьк + мвфовмипк+ шешрагиврофолневая кнсискга — ~. ( гй) О !( .й с-ы, 1 СН Н Ркбозо-Р + тешрагивраролкеввя киспоп1а рнбзкукпеотпкд 5-фспмамивоимка- азоп.л-карбоксаммва Инозин-5'-фосфат.
Замыкание цикла с помощью ннозиннказы приводит к инозин-5'-фосфату ((МР) — первому продукту синтетического пути, содержащему завершенное пуриновое ядро. НМ т' 44 ркбокукмоака 5-фсрмкаамнаокмиаазол-а-Кввбоксэмкаа — 1 1 СП нс, с М Рктккс-Р ниезин-зс~расфмп 24.1.2. Взаимные превращения пурииовых нуклеотидов Аденпловая кислота образуетси из инозиновой через аденплосукцннат при участии аспарагиновой кислоты и гуанозинтрифос- Ллилоимлдпзо.гхлдбоксамид был впервые выделен из культур Е. соЦ ипгибированных сульфонамидами, и позднее из культур мутантов других микроорганизмов, неспособных к образованию пуринов. Затем из культур Е.
соЫ, ингибированных сульфонамндами, были выделены соответствугопше нуклсознд и рибовуклеотид. Действие сульфовамидов, препятствующее размножению бактерий, обусловлено ишибированнем синтеза фолиевой кислоты (равд. 8 6 ). Так как формильное произнодпое фолиевой кислоты (равд. 2!.4.2.8) необходимо для формнлпрования рибонуклсотида б-аминоииидазолкарбоксамида (см. выше), то згим можно обьяснить накопление рибонуклсотида аминоимкдазолкарбоксамида в присутствии сульфонамндов. Нет сомнений, что образование карбоксамида и соответствующего нуклеозида обусловлено гидролязом рибонуклеотида.
зз. мвтлволиззз пзпиновых и пипимидиповых нзклвотидов дсб фата (СТР), который при этом превращается в гуанозиндифос- фат (ИЭР) и Рь Негидролитическое расщепление аденилосукцняата приводит к аденозин-5'-фосфату (АМР) и фумаровой кислоте. Ин 1 ы "р-"~ ааеннлосупцниав ! $ х1 + Фумароааа знсаопв нс с „Р И Рнбозо-Р аненознм-5-фосфав (АМР) Эта реакция аналогична расщеплению рибонуклеотида 5-аминоимидазол-4-Х-сукцинокарбоксамида (реакция (9) ) и, вероятно, катвлизируется тем же ферментом — аденилосукз(иназой.
В ходе очистки этого фермента соотношение этих двух активностей не меняе1ся. Более того, мутанты некоторых микроорганизмов, утратившие способность катализнровать одну реакцию, не могут катализировать и другую. Первой стадией синтеза гуанозин-5'-фосфата (ПМР) из 1МР является окисление до ксантозин-5'-фосфата (ХМР); эта реакции необратима, катализируется инозинатдегидрогеназой, требует ионов К' и ннгибируется ПМР. Следующая стадия катализируется гуанилатсингетазой, требует глутамнна и АТР. Ферменты птиц н млекопитающих могут использовать аммоний вместо глутамнна; бактеряальные ферменты не могут использовать глутамин и нуждаются исключительно в аммонии, о 11 ны с ниозмн-5сфссфав + ЫАВ+ — и ! !! СН + НАГАН + Н+ о=с с Х Н Рнбозо-Р нсвамвознм-5сфосфав ксанвознн-5-Фосфав+ Атрзгпупамнн~з ннознн-5' фссфав+ 6тр+ + с-аспарагннозап иисзова — з СОР + Р + мз*" 3 ноос — сн,— сн — соон ын с--"'ь И Рнб ааемнлосупнниав нь матлнолизм Ф СН +гпупаааапзеАМР+РР, с~ л Х рвбозо-Р гча воз в в-Б - азосозавз Как и другие реакции, идущие с участием глутамина (равд.
24.1.1.2), образование гуаниловой кислоты необратимо и ннгибирустся азасерином и 6-диана-б-оксо-ь-2-амнногексановой кислотой. 24.1.3. Запасные пути синтеза пуриновых нуклеотндов Как описано выше, адениловая и гуаннловая кислоты образуются через инозииовую кислоту. Однако пуриновые нуклеотиды могут образовываться также из свободных пуринов н пуриновых нуклеозидов. Эти пути можно считать запасными, которые позволяют реутилизировать пурины и пуриновые производные, образующиеся при распаде нуклеиновых кислот нли нуклеотидов. Свободные пурины могут непосредственно реагировать с РКРР, образуя нуклеозид-5'-монофосфаты. Приведенные ниже обратимые реакцни каталязируются двумя различными ферментами печени аденин-фосфорибозилтрансферазой и гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой: аденин + РЙРР ч='е адевозин-5сфо"фат + РР; гуаннн+ РРРР ав=='и гуавозвн-5'.фосфат+ РР; гнпоксантин + РРРР ~~ ввозив-5'-фосфат + РР~ Так как освобождающийся при этих реакциях пирофосфат ~РР~) может легко гидролизоваться неорганической пирофосфатазой, синтез пуриновых нуклеотидов протекает необратимо.
Другие запасные пути включают превращение свободных пуринов в нуклеозиды и нуклсозидов в нуклеотиды. Так, известны реакции образования пуриновых нуклеозидов, катализируемые пдриннрклеозидфосфорилазой: гипоксаитин+ рибозо-1-фосфат и=:е инозвн+ Р~ гуанин +рнбозо-1-фосфат а=:=:ь гуаиозин + Р~ Превращение нуклеозида в нуклеотид идет следующим образом: аденозин + АТР— аденозин-5'-фосфат+ АВР и катализируется, например, аденозинкиназой.
зс метлнолизм пуниноэых и пиоиыидиноных нуклеотидон 577 Таким образом, пуриновые нуклеотиды в тканях млекопитающих образуются двумя путями. Первый путь де аооо заключается в синтезе из простейших ациклических предшественников. Второй путь служит для реутнлизацин пурннов и нуклеозидов, возникающих в кишечном тракте или в результате процессов внутриклеточной деградации. Реутилнзация осуществляется превращением этих соединений в нуклеотиды.
Этот путь играет определенную роль в регуляции пурипового метаболизма (см. ниже). 24.1.3.1. Превращение пуриновых нуиаеозндыонофосфатов и трифосфаты Превращение пуриновых нуклеозндмонофосфатов в трифосфаты катализируется специфическими кнназами: аденозин-5'-фосфат+ АТР ~~ аденозин-5сдифосфат+ АВР гуанознн-5'-фосфат + АТР и==и гуанозиь5'-дифосфат+ М)Р Этн реакции стимулируются регенерацией АТР н дальнейшим фосфорилированнем дифосфатов неспецифической нуклаозиддифосфаткиназои' аденозин-5сдифо фат+ АТР ~~ аденозин-5стрифосфат+ А1ЗР гуанозии-5сдифосфат+ АТР; =и гуанознн-5стрифосфат+ А1ЗР 24.1.4.
Регуляция синтеза пурииввых нуклевтидов Как было отмечено (разд. 24.1), ключевой стадией бпосинтеза пурипов является образование б-фосфорибозиламнна. Катализирующий эту реакцию фермент глутамин-фосфорибозилпирофосфат — аиидотрансфераза ингибируется моно-, ди- и трнфосфатами гуанозина и аденознна, что замедляет соответствующие реакции основного пути бносинтеза. Так как смесь адеииновых и гуаннновых производных ингнбирует гораздо сильнее, чем отдельные соединения, то было предположено, что у фермента имеются отдельные участки связывания для адениновых и гуаниновых ннгибиторов. 1МР является предшественником как для АМР, так и для СМР (равд. 24.1.2). СМР ннгибирует образование ХМР, а АМР ингибирует синтез адеяилосукцината из 1МР. В результате, этот механизм обратной связи предотврагцает дальнейшее образование АМР илн ОМР, когда какой-либо нз ннх присутствует в избыточном количестве, в синтезе с(г попо или по запасному пути. Некоторые регуляторные стадии синтеза пуриновых нуклеотидов показаны на рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
