Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_2 (1123310), страница 20
Текст из файла (страница 20)
15.6), причем в обоих случаях это достигается активацией аденилатциклазы и связанной с этим активацией протеинкиназы. Последовательность, приводящая к инактивации синтазы, содержит на одно звено меньше, чем последовательность, приводящая к активации фосфорилазы. Этого, однако, достаточно, потому что нет соответствующей необходимости в усилении сигнала .в системе синтеза; максимальная скорость синтеза гликогена в мышце не может превышать 0,31)Б самой высокой скорости фос- гз. метлволизм уГлеВОдОВ.
11 а ь Ф е са смепень фссфорилировэния Рис. !66. Активность гликаген-синтезы кэк функция степени фосфарилировэния синтезы н коицентрэнии низкамалекулярных эффекторов. Нязкомолекулярные эффекторы стимулируют илн ингибируют активность синтезы н могут быть причиной изменения рзслоложения кривых эктнвность — степень фасфарнлировзния. Стрелки указывают сдвиги в кривых зктивность — степень фосфорнлировэния, обусловленные ннзкомолекулярнымн эффекторзми н гормонами (инсулином, эпинефринам и глюкэгоном).(даоса Р.
А, йагпег Х., Л. В!оЬ СЬев., 261, 1924, 1976.) форолнза глнкогсна. Тот факт, что одна н та же сАМР-зависимая протеинкиназа и фосфатаза(ы) участвуют в фосфорнлировании и дефосфорилированин как гликоген-фосфорилазы, так и синтазы, свидетельствует о координации этих процессов в клетке. г',„ длн фосфатазы фосфорилированной формы гликоген-фосфорилазы в !00 раз превышает г' „., если субстратом служит гликоген-синтаза, что также свидетельствует о возможности резкого выключения фосфорнлазы; включение синтазы — процесс более медленный, но синтез инициируется с момента начала аккумуляции глгокозо-6- фосф ага. 15.4.
Метаболизм гликогена в печени Пути глихогенолиза и синтеза гликогена в печени, по-видимому, подобны таковым в мышце (рис. 15.2 и (5А); любая из ферментных активностей, связанных с метаболизмом гликогена в мышце, обнаружена в печени. Однако имеются существенные разу — 1368 пе метАБОлизм лнчня в структуре печеночных и мышечных ферментов н в механизмах регуляции их активносги в метаболизме гликогена. Кроме того, печень в отличие от мышцы в норме синтезирует гликоген из лактата крови и гидролизует глюкозо-6-фосфат до глюкозы; это два самых важных процесса, связанных с ролью печени в регуляции углеводного обмена у интактного животного. Печеночные фосфорилазы а и Ь взаимопреврашаются под действием киназы фосфорилазы Ь и фосфатаз фосфорилазы а. Фосфорилаза Ь по размеру (мол. масса 185000) подобна мышечном> ферменту, но отличается от него по структуре, о чем свидетельствует слабая иммунологическая перекрестная активность между ферментами мышц и печени нз одного и того же вида животных.
Это согласуется с тем фактом, что наследственные дефекты печеночной фосфорилазы не проявляются на ферменте мышц и напротив; этот вопрос обсуждается ниже (табл. 15.3). АМР— положительный эффектор печеночной фосфорилазы Ь, а глюкоза— отрицательный эффектор; последняя проявляет свое действие путем снижения сродства фермента к глюкозо-1-фосфату и увеличения кооперативности между центрами связывания глюкозо-1-фосфата. Фосфорнлаза Ь печени активна 1п хйго в отсутствие зффекторов, но нуждается в сАМР для проявления полной активности. Печень почти свободно проницаема для глюкозы, которая, согласно имеющимся предположениям, связывает фосфорилазу а и способствует еа превращению в фосфорилазу Ь, благодаря чему создается важный регуляторный механизм (рис.
15.9). Киназа печеночной фосфорилазы Ь в неочищенных экстрактах печени активируется сАМР-зависимой протеиикиназой. Однако высокоочищенная киназа фосфорилазы Ь (мол. масса 35000) нс активируется при инкубацни с сАМР, протепнкиназой и Мц-АТР. Ее активность стимулируется гликогеном, причем степень активации отчасти зависит от присутствия Са'+.
Существует множество форм печеночных фосфатаз, которые дефосфорилируют и фосфорилазу а, и активированную киназу фосфорнлазы Ь точно так же, как это имеет место в мышце (рис. 15.4). По крайней мере одна из печеночных форм ингнбнруется гликогеном н АМР и стимулируется глюкозой. Природа и поведение ферментов, участвующих в печеночном гликогенолизс, позволяют предположить, что регуляция гликогенфосфорилазы в печени несколько отличается от таковой в скелетной мышце. Основанием для такой точки зрения послужная исследования на интактных крысах и на изолированных клетках печени крысы, показавшие, что стимуляция гликогенолвза и активация фосфорилазы адреналином не сопровождаются увеличением общей клеточной концентрации сАМР и активацией сАМР-зависимой протеиньиназы.
Однако стимуляция глнкогенолиза глюкаго- гз. Метлволизм углеводов, н глинагеи глииагеи (и единиц глюкозы) [пг1 единиц глюкозы) О Нар.й)с Ш)Р фасфарилзза а ь О глииаген.сиип1аза 1 [гзюиаза) [)) т)тр ( Фасеввззз гли — — ваорорилаза л [заяви ио иигибияаюнная), иягибизаглюнвю З-Р азине ' ( Чюсввваза СхюфО- глияагеи-сиивззз Б ~ рилззы а (знвивация глюкозой)Ок глюкозе Ое Вссеюрилзза Ь (ася1инаииа глииагеиализа) рис. 183. Предполагаемый механизм для стимуляции синтеза гликогена в печени при высоких каацентрациях глюкозы. Глюкоза связывает фосфорилазу а (!) и активирует фосфатазу фогфарнлазы о (2), что приводит к образованию фосфорилазы Ь и остановке гликогенолиза.
Когда уровни фосфорилазы о снижаются, снимается ингибирование фосфатазы гликоген-синтазы (3) и синтез гликогена из глюкозы (4) возрастает благодаря повышению содержании гликоген-синтазы 1 (б). (Нега Н. Сх, Аппп. йеч. В!асйепн, 4б, 180, 1976.1 ном (гл. 46) происходит через сАМР-завнсимые активаторы фосфорилазы, напоминая в этом отношении процесс активации гликогенолиза в мышце.
В синтезе гликогена в печени, очевидно, участвуют ферменты, не отличаюшиеся по характеру активности от ферментов скелетной мышцы. В опытах !п и!!го показано, что две формы (1 и 0) гликоген-сиитазы могут взаимопреврашаться под действием сАМР- зависимой протеинкиназы и фосфопротеидфосфатазы.
Гликогенсинтаза Р активна только в присутствии глюкозо-б-фосфата, однако Р; прн физиологических концентрациях препятствует активации. Цитрат также активирует форму [), но его эффект нивелируется физиологическими концентрациями АТР. Синтазы печени и мышцы структурно не идентичны, хотя и очень близки; это согласуется с наблюдениями о том, что людям с наследственным дефектом печеночной сшгтазы свойственен нормальный уровень мышечной синтазы (табл. 15.3). В печени, как н в скелепюй мышце, сушествует взаимная зависимость между механизмами, регулирующими распад и синтез гликогена, хоти природа этих механизмов в мышце н печени неодинакова. Концентрация глюкозы в печени, вероятно, играет ключевую роль в регуляции путем серии реакций (рис. 15.9). Когда концентрация глюкозы в печени увеличивается, глюкоза, вероятно, связывается с фосфорилазой а, частично ингибируя ее и стимулирует фосфатазу фосфорилазы а, что приводит к превращению ни иетхволизм фосфорилазы а в фосфорилазу Ь.
Предполагают также, что фосфорилаза а — мощный ингибитор фосфатазы гликоген-спнтазы; таким образом, по мере уменьшения концентрации фосфорилазыа снимается ингибирование фосфатазы гликоген-синтазы, в результате чего становится возможным образование гликоген-синтазы1. Это находит подтверждение в том факте, что после увеличения концентрации глюкозы в крови экспериментальных животных концентрация фосфорилазы а в печени снижается и после короткого лаг-периода возрастает концентрация гликоген-синтазы 1. Этот ряд событий приводит к остановке гликогенолиза и стимуляции синтеза гликогена. Противодействовать этим эффектам могла бы внутриклеточиая [АМР1, но в условиях высокого содержания глюкозы [АМР1 не может достигать уровня, требуемого для активации фосфорилазы Ь за счет АМР: Если концентрация глюкозы в печени снижается, тогда вышеуказанные реакции обращаются, начинается гликогенолиз и синтез гликогена подавляется.
Конечная концентрация гликогена, синтезированного в печени, может определяться соотношением факторов ингибирования, количеством имевшегося гликогена, возможностью превращения синтазы 0 в 1 и активностью фосфатазы фосфорилазы а, измеренной в гомогенатах печени. Во всех тканях взаимная зависимость между синтезирующими и фосфорилирующими системами предотвращает действие бесполезных циклов синтеза гликогена и его деполимеризации, что привело бы к расточительному расходованию АТР. 15.5.
Физиологическая роль гликогеиа Большие резервы химической энергии в получающих достаточно питания тканях мало влияют на осмотическое давление, поскольку накопление происходит либо в виде нерастворимых в воде липидов, либо в виде труднорастворимых полисахаридов с очень большой молекулярной массой, Запасание болыпих количеств полнсахаридов характерно для растений, в которых, за исключением семян, резервы липидов обычно скудны.
У высших животных в форме липидов отлагается главная масса запасаемой энергии, в то время как депонирование полисахаридов происходит лишь в виде относительно небольших количеств гликогена. Хотя гликоген встречается в большинстве тканей, включая клетки жировой ткани, скелетная мышца содержит '/з всего гликогена тела. Остальная часть в основном представлена гликогеном печени. В табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
