Biokhimia_T3_Strayer_L_1984 (1123304), страница 68
Текст из файла (страница 68)
Клонально-селекционная теорияобразования антителВ 50-х годах Нилс Ерне, Макферлейн Бёрнет, Дэвид Тэлмедж и Джошуа Ледерберг(Niels Jerne, Macfarlane Burnet, DavidTalmage, Joshua Lederberg) разработали клонально-селекционнуютеорию,дающуюобобщенное описание иммунного ответа.Рис. 33.33.В результате соединения геновVH и JH образуется ген, кодирующий μ-цепь.Основные положения этой ныне общепринятой теории следующие.1.
Клетка, продуцирующая антитела, содержит ДНК с уникальной последовательностью оснований, определяющей последовательность аминокислот, характерную длясинтезируемых ею цепей иммуноглобулина.Специфичность антитела целиком определяется последовательностью аминокислот.2. Каждая отдельная клетка продуцируетантитела только одной специфичности. Следовательно, способность к синтезу определенного антитела заложена в клетке еще доконтакта с антигеном.3.
Начинающая созревать клетка продуцирует небольшие количества антителодной специфичности. Часть из них прикрепляется к поверхности клетки. Если такаянезрелая клетка встречается с антигеном,против которого оказались направлены ееантитела, то она погибает. Вследствие этогоживотное обычно не производит антителпротив собственных макромолекул, т. е. онообладает толерантностью к своему. Действительно, клетки, продуцирующие антитела против собственных антигенов, элиминируются на протяжении эмбриональногоразвития.
На зрелые клетки в отличие от незрелых встреча с антигеном действует стимулирующим образом: усиливается синтезантител и запускается клеточное деление.Потомки одной клетки составляют клон,обладающий всеми генетическими особенностями исходной клетки. Следовательно,деление клетки, инициированное контактомс антигеном, приводит к появлению клонаклеток, синтезирующих антитела той жеспецифичности.33. Иммуноглобулины255Рис. 33.34.Структурная основа С H -переключения. В результате внутрихромосомной рекомбинации ген VHJH, находившийся возле гена Сμ, оказываетсярядом с геном Cα.а именно те, которые синтезируют антителапротив ДНФ и несут молекулы таких антител на своей поверхности.
Не задержавшиеся на колонке лимфоциты таких антителпротив ДНФ не вырабатывают.Как происходит стимуляция лимфоцитовпод действием специфических антител?В отсутствие антигена молекулы антител наповерхности лимфоцита распределены случайным образом. Добавление антигенаоказывает поразительный эффект: расположенные на поверхности лимфоцита антитела вместе с присоединенными антигенамисобираются вместе на одном конце клетки.образуя так называемый «колпачок» («кэп»).По завершении перераспределения молекулы антител оказываются внутри клетки.Образование «колпачка» идет с потреблением энергии и при участии сократительныхэлементов клетки.
Итак, формирование наповерхности клетки решетки из комплексовантиген—антитело ведет к образованию«колпачка», а это стимулирует клеточноеделение. Антиген должен быть поливалентным (т. е. содержать более одной специфической детерминанты) для того, чтобысоздать перекрестные связи между молекулами антител на поверхности лимфоцита.Вопрос о зависимости митотической активности клеточного ядра от этих событий,4. Клон проявляет тенденцию к сохранению и после исчезновения антигена. В случае нового появления того же антигена происходит стимуляция этих клеток, чтои обусловливает иммунологическую память.33.27. На поверхности клеток, продуцирующих антитела, имеются рецепторыантигеновМолекулы специфических антител расположены на поверхности продуцирующих ихклеток.Клетками-предшественникамиявляются лимфоциты.
В обычных условияхони делятся медленно. Однако в результатестимуляции антигеном лимфоцит превращается в плазматическую клетку, очень активно синтезирующую и продуцирующуюантитела. Если популяцию лимфоцитовпропустить через колонку, содержащую ковалентноприсоединенныединитрофенильные (ДНФ) группы, то на колонке свяжется только очень небольшая часть клеток,256Часть V.Молекулярная физиологияРис.
33.35.Полученное в сканирующемэлектронном микроскопе изображение бараньих эритроцитов, связавшихся с человеческим Т-лимфоцитом (в центре). Поверхность этого лимфоцита имеет рецепторы, специфичные в отношении компонентов бараньих эритроцитов.(Печатается с любезного разрешения д-ра J. Thornthwaite,д-ра R. Life и д-ра М. Сауег.)Рис. 33.36.Полученное методом радиоавтографии изображение иммуноглобулинов, образовавших«колпачок» на поверхностиВ-лимфоцита. Темные включения - меченные 125 I антителапротив иммуноглобулинов, добавленные к В-лимфоцитам изселезенки мыши. А - при 4°Смолекулы иммуноглобулиновравномерно распределяютсяна поверхности клетки; Б - после инкубации при 37°С меткаконцентрируется в виде «колпачка» на одном полюсе клеткии затем попадает внутрь посредством эндоцитоза.
(Печатается с любезного разрешенияд-ра Е. Unanue.)разыгрывающихся на поверхности клетки,составляет интересную и важную областьисследований.33.28. Биологическое значение клональнойселекцииСущность теории селекции клонов в формулировке Бёрнета состоит в следующем:Ни один участок связывания антигенане адаптирован в эволюционном смыслев какой-либо определенной антигеннойдетерминанте. Структура участка, связывающего антиген, существует как таковая,и если она оказывается подходящей в томсмысле, что сродство к данной антигенной детерминанте превышает какой-тоопределенный уровень, то инициируетсяиммунологически значимая реакция.Отбор предсуществующихвариантов,возникающих случайным образом,- это неновая тема в биологии.
В самом деле, в этомсуть теории Дарвина. Любопытно отметить, что инструктивные теории предшествуют селекционным теориям: теория Ламарка предшествовала теории Дарвина,инструктивная теория в иммунологии быласформулирована раньше, чем клонально-селекционная теория.Ерне высказал предположение, что механизмы отбора могут играть роль в функционировании нервной системы, например в механизмах памяти. По существу, инструктивная и селекционная теории обучения былисформулированы очень давно. Локк (Lock)считал, что мозг человека подобен чистомулисту бумаги, на котором опыт выписываетпочти бесконечные узоры. Сократ, напротив, утверждал, что «все обучение - это напоминание о том, что уже существует в мозгу».
Будем надеяться, что эта глава вамкажется чем-то давно знакомым!ЗаключениеАнтитело - это белок, который синтезируется в организме животного в ответ на проникновение чужеродного макромолекулярного соединения (называемого антигеномили иммуногеном) и который обладает высоким сродством к нему. Небольшие чужеродные молекулы (гаптены) вызываютобразование специфических антител тольков том случае, если такие гаптены присоединены к макромолекулам. Синтез антителопределяется действием отбора, а не инструкции.
Антиген связывается на поверхности тех лимфоцитов, которые исходно синтезируют антитела, специфичные к данномуантигену. Присоединение антигена к рецеп33. Иммуноглобулины257тору на поверхности клетки запускает про- го антиген-связывающий (вариабельный)цесс клеточного деления и синтез больших домен.Вариабельная и константная области коколичеств специфического антитела. Антитела против специфической детерминанты дируются разными генами, соединяющимиобычно гетерогенны, поскольку они проду- ся в процессе дифференцировки клеток.цируются разными клетками.
Антитела, вы- Имеется несколько сотен генов вариарабатываемые одной клеткой или одним бельных участков L- и Н-цепей. Полный генклоном клеток, гомогенны. В сыворотке вариабельного участка легкой цепи обраимеется пять классов антител, причем ос- зуется путем рекомбинации неполного генановной класс - это иммуноглобулины D.
V и одного из нескольких генов J, кодируюПосле введения антигена первыми появ- щих последний гипервариабельный участок.ляются в сыворотке антитела, принадлежа- Расположенная тандемно группа генов J лощие к классу иммуноглобулинов М. Имму- кализована рядом с геном С. Первичныйноглобулины А - это класс антител, сек- продукт транскрипции содержит встаретируемых с продуктами внешней секре- вочные последовательности. Эти встации.
Роль иммуноглобулинов D и Е пока вочные последовательности удаляются, ив результате образуется мРНК, кодируюеще не установлена.Антитела состоят из легких (L) и тяжелых щая вариабельные и константные области(Н) цепей. Иммуноглобулин G, имеющий иммуноглобулина, а также N-концевую гисигнальнуюпоследовательсубъединичную структуру L 2 H 2 , содержит дрофобнуюдва участка связывания антигена. При фер- ность, которая в последующем отщепляетсяментативном расщеплении иммуноглобу- от новосинтезированной полипептидной целина G образуются два Fab-фрагмента, ко- пи. Синтез тяжелой μ-цепи IgM кодируетсяторые связывают антиген, но не дают с ним полным геном, также образовавшимся в реосадка, а также один Fс-фрагмент, обладаю- зультате сращивания генов V и J.
Тяжелыещий функцией эффектора (в частности, цепи иммуноглобулинов других классов (всвязывает комплемент). Сравнение последо- частности IgG) синтезируются после трансвательностей аминокислот в миеломных локации полного гена VH к другому гену Симмуноглобулинах показало, что L- и Н-це- (С γ ). Этот перескок генов называетсяпи состоят из вариабельной (V) области (N- СH-переключением. Разнообразие легких хконцевая последовательность, обычно из цепей, а также тяжелых цепей обусловлено108 остатков) и константной (С) области. соматической рекомбинацией довольноУчастки связывания антигена сформиро- большого числа гаметных генов (т.е. геновваны из остатков аминокислот, принадле- клеток зародышевого пути) вариабельныхжащих гипервариабельным участкам вариа- областей и участков соединения.
Степеньбельных областей как L-, так и Н-цепей. разнообразия возрастает также в результатеМолекулы антител свертываются в ком- соединения генов в различных рамках. Разпактные домены, содержащие примерно по нообразие легких цепей обусловлено, по-ви108 аминокислотных остатков в виде гомо- димому, соматическими мутациями. Сочелогичных последовательностей. Полагают, тание нескольких тысяч видов L-цепейчто домены константной области, выпол- с таким же количеством видов Н-цепейняющие эффекторные функции, возникли обеспечивает то огромное число различныхв процессе эволюции путем удвоения и по- антител, которое синтезируется в организмеследующего расхождения гена, кодирующе- животного.РЕКОМЕНДУЕМАЯЛИТЕРАТУРАantibodies, Sci.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
