Biokhimia_T1_Strayer_L_1984 (1123302), страница 49
Текст из файла (страница 49)
Таким образом, в процессе свертывания крови участвует по крайней мере 3 белка- модификатора: фактор Ч, фактор ЧП1 и тканевой фактор. Внутренний механизм свертывания крови. Неактивные формы факторов свертывания показаны красным, активированные — желтым. Активированные факторы катализируют активацию следующих. бврг- Гонсало Испаиский Альфонс Испанский Фуи«ция активиой формы Фактор Механизм Активируют фактор Х) Внутренний То ие Ткаиевой фактор Прокоивертип (факгор ЧП) Внешний Общий 175 8.28. Контроль свертывания крови! пробле- ма, требующая внимания Вполне очевидно, что свертывание крови должно регулироваться очень точно.
Грань между геморрагией и тенленцией к тром- бообразованию елва уловима. Образование Таблица К 2 Факторы свсртываввя крови Факюр Хпгемаиа (фактор ХП) Калликреии К ипил Прелществеииик плазмеипого трпмбо- пластипа (ППТ) (фактор Х1) Кристмас-факюр (фактор !Х) Аитигемофильпый фактор (фактор У!П) Фактор Стюарта (фактор Х) Акцслсрии (фактор Ч) Протромбии (фактор и) Фибриищсп (фактор 1) Фибрин.стабилизирующий фактор (фак. тор ХП!) кровяного сгустка должно происходить очень быстро, но при этом лишь в пределах поврежденного участка сосуда. Почему же этот процесс включает столько этапов? Почему существуют внутренний и внешний механизмы и как они связаны между собой? Какие механизмы ограничивают процесс тромбообразования участком повреждения? Эти вопросы интересны не только сами по себе, но и в связи с практическими задачами предупреждения и лечения сердечно- сосудистых заболеваний. Существенную роль в регуляции тромбообразования играет лабильность активированных факторов свертывания.
Их продолжительность жизни очень короткая, поскольку они быстро разводятся в кровотоке, удаляются из кровеносного русла печенью, расшепляуотся протеиназамн, инактнвнруются специфическими ингибиторами. Наиболее важную роль среди специфических ннгибиторов играет апптширпмбин П1, белок плазмы, инактивируюший тромбин путем образования с ним стабильного комплекса. По-видимому„этот комплекс сходен со стабильным комплексом ацил — фермент, образованным трипсином и его ннгибитором из поджелудочной железы (разу(.
8.!2), Антитромбин 111 ингибируе( также факторы свертывания 1Х„, Х, н Х1,. Ингибнтор- Активируег фактор (Х Оба иеобхолимы лля активации фактора Х Ак'гивирует фактор и Стимулирует вктивапига факгора П Активирует фибриищен (фвятор Ц ОБРАЗУЕТ ФИБРИИОВЫй СГУСТОК Стабилизирует сгусток путем пбразоваиия поперечных связей в фибриие 8. Активация проферментов Травма Фек Р ияееекнык Х вЂ” -+ фекгас х Рис. 8З8. Внешний механизм свертыва- ния крови.
ное действие антитромбина 1Н усиливается в присутствии гепарипа-отрицательно заряженного полисахарида (разд. 9.16), синтезируемого тучными клетками, расположенными вблизи стенок кровеносных сосудов. Гепарин действует как апгпикоагуияпв, увеличивая скорость необратимого комплексообразования между тромбином и ангитромбииом 111. Заключение Активация белков в результате протеолитического расщепления одной или нескольких пептцдных связей — широко распространенный механизм регуляции в биологических системах.
Если белок в активированной форме является ферментом, то его неактивный предшественник называется проферментом (или зимогеном). Наиболее изученный процесс активации профермента - это превращение химотрипсиногена в химотрипсин, происходящее следующим путем. Под действием трипсина пептидиая связь между остатками 15 и 16 в молекуле химотрипсиногеиа разрывается и в результате образуется химотрипсин. Возникшая при этом новая концевая аминогруппа изолейцина-16 загибается внутрь молекулы белка, где электростатически связывается с аспартатом-194.
Это взаимодействие служит пусковым механизмом для ряда локальных изменений конформации, конечный результат которых — формирование кармана для связывания ароматических (либо больших неполярных) боковых цепей субстрата. Кроме того, формируется полость оксианиона, стабилизируюгцая переходное состояние. Критическая роль в механизме каталитического действия химотрипсина принадлежит остатку серина (серии-195) с высокой реакционной способностью.
На первом эта- Часть 1 176 Конформации н динамика пе пшролиза пептидного субстрата происходит этерификация карбоксильного компонента субстрата с гидроксильной группой серина-!95, приводящая к образованию ковалентно связанного промежуепачпога продукгпа ицил- -фермеппь Этот промежуточный продукт гидролизуегся на втором этапе катализа. Ключевую роль как в ацилировании, так и в деацилировании фермента играет также г истидин-57.
На деле серии-195 становится сильным нуклеофильным агентом в результате формирования ряда водородных связей: он соединяется волородной связью с гистидином-57, который в свою очередь соединяется водородной связью с аспартатом-102, расположенным в глубине молекулы. В итоге зти три остатка составляют гмгтпему перепаса заряда, ускоряющую катализ примерно в 10' раз. Такая же система переноса заряда имеется в трипсине, зластазе и тромбине. Все зти ферменты подобны хямотрипсину по аминокислотиой последовательности, конформации и механизму каталитического действия, но отличаются от него по специфичности.
Такие вариации на одну тему, видимо, результат происхождения от общего предшественника и последуюецей дивергентной эволюции. Три других основных типа протеолитических ферментов — это цинксодержащие, з.иоловые и карбоксипротеиназьь Активация проферментов играет также ведущую роль в регуляции свергывания крови.
Поразительная особенность процесса свертывания состоит в том, что он организован как каскад превращений проферментов, в котором активированиая форма одного фактора свертывания катализирует активацию следующего. Свертывание крови происходит в результате взаимодействия двух последовательностей реакций, подучивших название внешнего и внутреннего механизмов, Оба механизма необходимы для нормального свертывания крови. Они сливаются в общий механизм, приводящий к формированию фибринового сгустка. Фибрин образуется из фибриногена, высокорастворимого белка плазмы, путем гидролиза четырех пептидных связей между остатками аргинина и глицина.
Катализирует эту реакцию тромбин — фермент, сходный с трипсином. В результате гидролиза от фибриногена отщепляются два А-пептида и два В-пептида, на долю которых приходится около 3;,; молекулы фибриногена. Образующийся в результате мономер фибрина спонтанно полимеризуется в длинные в протромбине и некоторых других факторах свертывания необходим витамин К. Связывание ионов Саз Т-карбоксиглутаматом способствует прикреплению протромбина к мембранам тромбоцитов, что ведет к ускорению активации протромбина факторами Х. н У.
нерастворимые нити фибрина. Сгусток фнбрина стабилизируется далее ковалентнымн поперечными связями, образующимися-в результате реакции трансамидирования мей(ду боковыми цепями специфических остатков глутамина и лизина. Для карбоксилирования остатков глутамата РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА апд тйегг зутойепз, Тгепгь ВгосЬепг бс!., 1, 205-208. ИнгнГнзторы тринснна Есзьоизн М. Уг, Кяо Г., 1980. Рготяп гпЫЬцогв оГ рготе!пазы, Апп. Кеч. Вюсйет., 49, 593 — 626 Яиытилл А., Кима О., бсЬыадег Р., ВаггеЬ К..
Набег я., 1973. 5гтис!иге о1 гйе сагир(ех Гаппед Ьу Ьонпе !туги!п апд Ьояпе рапсгеабс ыурнп гпЫЬг!ог, ! Мо1. Вю!., 89, 73-101. 5иеег я.м., идгдьг н.х. Тал!л х, Сьойга С' и.. В!он О.М., 1974. Стука( в!гисщге а1 !Ье сотр!ех оГ рот!по ггурмп ииЬ воуЬеап !гурин !пмь~гог (Каппа) а! 2,6-А гто)ибоп, ВюсЬепиз!гу, 13, 4212 4228. Протенназы в биологических ирапессах Ягкй Е., ЯПЫн О. В.
5ьаи Е. (сдв.), 1975. Ргогеавы апд В!о!орса! Соп!го(. Соы 5рппй НагЬог ЕаЬагагагу. (Великолепный сборник огагей, посвященный роли протсиназ и разнообразных биологических процессах, в частности в пплолотяорснни, миграции клеток, распространении опухолей морфагенезе и метаморфозе.) Раня О.. Коллег Х Т., !979 Ртпгеазсв М сейи1аг ь!ппе ппэ1д дече)орпгеп! ечыепсе Гог гье!г иэчанетепг, Ргос. Ха!. Асад. 5с!.. 76, 6481-6485 Свертывание крови Вас!мии Г. М., Нетсгзагг У., В!под совки)а!гоп, Апп.
ВгпсЬет., 49, 765-811. 1980. Кеч. г) Какой из этих ферментов образуется путем протеолитического расщепления определенного профермента? 2. Перенос протона от фермента на субстрат-нередко ключевой этап катализа. а) Имеет лн место этот этап при катализе 1. Сравните лизоцнм, карбоксплелтндазу А и химошрилсин. а) Для активности какого из этих ферментов необходим ион металла? б) Какой из этих ферментов образован только одной полипептндной цепью? в) Какой из этих ферментов быстро инактивируется в присутствии дннзопропилфторфосфата? й. Активация проферментов 177 ! 2-665 С.чего начать у!говд Я. М., 1974. А Гапи1у оГ рго!егп-сипшх ргоге!пв, бс!.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
