Н.А. Добрынина - Бионеорганическая химия (1109648), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Комплексы магния и калия с аспарагиновой и глутаминовой кислотами, аспаркам и глутамаг соответственно,являются лекарственными препаратами, улучшающими тонус кровеносных сосудов.Некоторые соли Са2+ применяются в качестве лекарственных средств: хлорид CaCl2,комплекс с глюконовой кислотой (глюконат), гипс CaSO4• 2Н2О.Препараты, содержащие Zn, предназначены для правильного функционированияZn-зависящих ферментов (табл.6), что важно, например, при лечении сахарного диабета.Препаратов ртути теперь обычно избегают из-за токсичности ртутьорганических соединений, но раньше использовали сулему HgCl2 как антисептик приконтакте с больными проказой и ртутносерную мазь при лечении кожных заболеваний.Металлы Ш группыСоединения Al в сочетании с оксидами MgO, SiO2 давно известны как антациды.Интересно, что Al, широко распространенный в геосфере, практически не усваиваетсяживыми организмами.
Причиной этого является плохая растворимость гидроксида ифосфата Al, которая не позволяет этим соединениям накапливаться в организме. Однако, комплексы Al с такими биолигандами, как углеводы и жиры, содержащими большое количество донорных атомов кислорода, являются нейротоксичными и, отлагаясьв тканях мозга, способствуют развитию болезни Альцгеймера. Поэтому в настоящеевремя рекомендуют избегать алюминиевой посуды для приготовления пищи.Соединения Ga , а именно нитрат галлия был известен как первый «неплатиновый»канцеростатик, то есть препарат, останавливающий рост опухолевых клеток. Механизмдействия препарата не выяснен, но предполагают, что ионы Ga3+ могут частично ингибировать ДНК- и РНК-зависящую полимеразу, а также подавляют захват ионов Са молекулами АТФ. Изотоп индия 111In в виде его комплекса с этилендиаминтетраметиленфосфоновой кислотой используется в радиофармации.
Комплексы таллия применяютдля борьбы с грызунами.Редкоземельные элементыРедкоземельные элементы (РЗЭ, лантаниды, Ln) не относятся к классическим 10биометаллам. Однако известно, что они способны проявлять некоторую биологическуюактивность. Так, было обнаружено, что РЗЭ накапливаются в листьях папоротников, вжень-шене, в некоторых алкалоидах, выделенных из растений.
В живых организмахРЗЭ концентрируются, главным образом, в скелете (тяжелые РЗЭ), в жировой ткани печени (легкие РЗЭ), а также в плазме крови. РЗЭ могут поступать в живые организмы спитьевой водой, с атмосферной пылью. Промышленные выбросы также содержат оксиды РЗЭ в пламени и дымах.Биологическая роль РЗЭ, их токсическое и фармакологическое действие многиегоды оставались в тени. Первое упоминание о фармакологическом действии солей РЗЭбыло в конце XIX века, когда было предложено использовать оксалат церия Се(С2О4)2 вкачестве противорвотного средства. В 1897 г. сообщалось о противомикробном действии солей РЗЭ при лечении туберкулёза и проказы. Уже после 2-й мировой войны обратились к некоторым радиоактивным изотопам РЗЭ (141Ce, 153Sm, 153Gd, 160Tb, 170Tm,169Yb, 177Lu), которые, накапливаясь в определенных тканях организма, позволяют диагностировать различные патологии, а в ряде случаев и проявлять противоопухолевоедействие, разрушая за счет радиоактивного излучения новообразования.
С 20-ых годовХХ века стало известно и о влиянии солей РЗЭ на свертываемость крови. Выяснилось,что способность ионов РЗЭ замещать ионы Са можно использовать не только для диагностического зондирования, но и для регуляции важных процессов обмена Са в орга-33низме, например, при свертывании крови. Ключевым моментом в каскадном процессесвертывания крови является образование комплекса Са с протромбином. ПрепаратыРЗЭ, введенные в виде растворимых комплексов с биолигандами (аминокислотами, витаминами и др.), вытесняют Са из комплекса с протромбином, и кровяной сгусток необразуется. Это очень важно как для предотвращения коагуляции донорской крови приее хранении, так и для препятствий при образовании тромбов in vivo.
Эти антикоагулянтные свойства соединений РЗЭ до сих пор не нашли полноценного практическогоприменения из-за необоснованной боязни токсического действия РЗЭ при внутривенном введении. Кроме того, широко известный антикоагулянт гепарин намного дешевле.Что касается других видов фармакологического действия РЗЭ на организм, то сообщается о том, что РЗЭ снижают артериальное давление, понижают уровень сывороточногохолестерина и глюкозы, угнетают аппетит, обладают умеренным противовоспалительным действием. К настоящему времени известны немногочисленные лекарственныепрепараты на основе РЗЭ.
Это мазь флогосам на основе соединений самария, а такжекомплексы Gd с объёмными лигандами, например диэтилентриаминпентауксусной кислотой, ДТПК, - магневист, гадотерат, полиаспартат, используемые как контрастныевещества в медицинской томографии. Комплексы Eu применяются в флуоресцентномиммуноанализе. В 2000 – 2005 гг. на конгрессах по медицинской химии сообщалось,что некоторые соединения РЗЭ (особенно ионы Gd, Tb, Tm, Ce, но не La, Eu, Lu, а также Ca, Mg, Zn) являются антиоксидантами и выступают в качестве ловушек для активных кислородсодержащих радикалов •О2-, •ОН-, а также Н2О2. Что касается токсического действия РЗЭ, то обычно его преувеличивают.
Сами ионы РЗЭ не относятся к агрессивным катионам, так как не обладают выраженными окислительными свойствами,а кроме того в значительной степени «закрыты» гидратными оболочками, что снижаетих активность. Конечно, весьма токсичны ингаляции паров порошкообразных оксидовРЗЭ, соли РЗЭ эмбриотоксичны, так как вызывают деформацию скелета.Элементы IV группыОрганические производные кремния уже упоминались ранее. ПредставителемGe-содержащих препаратов является спирогерманий (рис.14), обладающий свойствамииммуностимулятора и цитостатика.
Препарат олова – сталинон (рис.14) применяютпротив фурункулёза, а раствор трибутилбензоата олова в смеси пропилового спирта сводой – как эффективное противогрибковое средство.СпирогерманийСталинонРис. 14. Некоторые лекарственные препараты - комплексные соединения германия и оловаЭлементы V группыЛекарственные препараты, включающие элементы-неметаллы V группы, приведены на рис. 1 . Препараты на основе соединений висмута известны около 200 лет ииспользуются для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Современным эффективным препаратом из этого ряда признан комплексный цитрат висмутаK3(NH4)2Bi6O3(OH)5(Hcit)4.Элементы VII группыИз элементов побочной группы интересно применение в радиофармации меток99Tc в виде сложного координационного соединения (препарат церетек) для диагности-34ки заболеваний сердца, костей, почек и печени.
В радиотерапии используются такжекомплексы органический фосфоновых кислот с изотопом 186Re.Элементы VIII группыИз лекарственных средств, содержащих элементы VIII группы, широко известны препараты железа, используемые для лечения железистой анемии (глюконат железа,гемостимулин и др.), для лечения красной и лекарственной волчанки (сидопирин –комплекс железа с пиридоксином и его производными – компонентами витамина В6.Считают, что причиной возникновения так называемого «системного» заболевания –волчанки, является «уход» меди из координационного узла полисахаридов соединительных тканей из-за принудительной координации меди лигандами некоторых лекарственных препаратов (противогипертонического средства апрессина или, например,противотуберкулезного препарата тубазида).
Сидопирин, содержащий Fe(3+) в комплексе с биолигандом пиридоксином, подавляет высвобождение меди из нативногокомплекса, защищая соединительные ткани от разрушения. Известно также, что нитропруссид натрия Na2[Fe(CN)5NO], который известен с 50-ых годов ХХ в., служит средством для понижения артериального давления, так как этот препарат расслабляет мускулатуру сосудов. Комплексы Co и Ni с тиосемикарбазонами и основаниями Шиффапроявляют слабые бактерицидные свойства.Особую роль в последние 30 лет приобрели комплексные соединения платины,применяемые для лечения онкологических заболеваний. Первым препаратом был комплекс цис-дихлородиамминплатина (ЦДДП), предложенный в 1969 г.
Розенбергом иВан Кампом. В последующие годы были синтезированы и исследованы сотни комплексов платины и других металлов VIII группы, но лишь единичные из них проявляли заметную противоопухолевую активность. Так, например, были получены и опробованыв клинических испытаниях для лечения карциномы Эрлиха оксиды, галогениды, цианиды, аммины Cu, Pb, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Ru, Rh, Os. Оказалось, что лишь слабую активность проявляют соединения Pb, Cr и Mn. Лучшими канцеростатиками были признаны только соединения платины, которые позволяют в 80 – 90% случаев продлитьжизнь пациентам.
Мишенью действия платиновых препаратов является ДНК (рис.15).Было доказано, что плоские комплексы платины внедряются между нитями ДНК,распирая их и предотвращая нежелательное деление и рост клеток. Отмечено, что наличие у Pt2+ конфигурации d8 требует квадратноплоской конфигурации комплекса. Такая же конфигурация может быть у комплексов Pd(2+), Au(3+), Rh(1+), Ir(1+), но этиионы либо легко восстанавливаются, либо стремятся перейти в неплоский координационный полиэдр.Координационные соединения Pd с аминокислотами, катехоламинами и некоторыми гетероциклическими азотсодержащими лигандами нашли применение в качествеэффективных иммуномодуляторов, способствующих восстановлению клеток после, например, радиационного поражения.35Фрагмент двойной спирали молекулы ДНК раковойклеткиИзменившаяся структура молекулыДНК под действием «цисплатина»Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
