Диссертация (1103804), страница 7
Текст из файла (страница 7)
[102]. Воздействуя внешним магнитным полем на такиемагнитные структуры, связанных с носителем лекарственных веществ,можно добиться перемещения и локализации последних в необходимойобласти организма (рис. 26), а также их активации, т. е. декапсуляциитерапевтических веществ [103].Рис. 26 – Схематическое изображение нацеливания магнитных наночастиц invivo с помощью магнитного поля45Для генерации магнитного поля используют постоянные магниты иэлектромагнитные конструкции, к примеру, магнитные пинцеты, способныегенерировать постоянное и переменное, в том числе высокочастотноемагнитное поле (рис.
27) [104].Рис. 27 – Схематическое изображение принципа действия магнитногопинцета с четырьмя полюсамиОпределяющим критерием привыборе магнитного источникаявляется глубина эффективного воздействия на магнитные наночастицы ворганизмечеловека.Такнеодимовыемагниты(NdFeB)способныэффективно воздействовать на суперпарамагнитные наночастицы оксидажелеза, находящиеся в организме на глубине до 15 см. Однако, наряду сиспользованием внешних по отношению к организму магнитов, существуютметоды инвазивной хирургии по помещению источника магнитного полянепосредственно в очаг заболевания.
Преимуществом использованияпеременногомагнитногополяявляетсявозможностьгенерациинеобходимого по направлению градиента напряженности магнитного поля,что является необходимым при управляемом перемещении магнитныхагентов in vivo [105].1.5.6 Влияние величины рН средыВ различных участках организма значения рН могут сильноотличаться, в частности, в желудке среда кислая и уровень рН около 2, в46кишечнике среда нейтральная или щелочная, значение рН = 7–8,2.
Излитературы известно, что зачастую уровень кислотности в области раковойопухоли ниже, чем в здоровых тканях [106]. Это различие в уровнях рНможно использовать для нацеливания и активации рН чувствительныхкапсул непосредственно в раковой опухоли. В качестве таких рНчувствительных носителей лекарственных препаратов используют липосомы,полимерные частицы, гели, частицы типа ядро-оболочка и др. Лекарственныевещества удерживаются в объеме соответствующих носителей путемкапсулирования (липосомы), либо путем электростатического притяжения(частицы типа ядро-оболочка) или химического связывания (полимерныеконструкции) с носителем. В основе эффекта активации таких капсул придостижении определенного уровня кислотности лежат электростатические ихимические взаимодействия, а именно протонирование, расщеплениехимических связей [107], конформационный переход молекул [35] и т.д.,приводящие к изменению структурно-функциональных свойств носителей ивысвобождению капсулированных веществ.ЧастоиспользуемымирНчувствительныминосителямилекарственных веществ являются полимерные конструкции, в частности,полимерные капсулы.
В качестве рН чувствительных полимеров могутвыступать поликислоты или полиоснования, например, полиакриловаякислота, которая в кислой среде является акцептором протонов, а в щелочной– донором, обратная ситуация наблюдается в случае полиоснований. СредиразличныхрНчувствительныхполимерныхконструкцииширокораспространены гели. Гели способны включать в свою полимерную матрицулекарственные вещества и переносить их в водных средах, в том числе и ворганизме человека. Известно, что при изменении рН некоторые гелиспособны изменяться в объеме, что может быть использовано для регуляциипористости гелевых конструкций, а именно в качестве вскрытия идеинкапсулирования загруженных веществ [108].
Происходит это за счетэлектростатического отталкивания одноименно заряженных ионизированных47кислотных или основных групп. К примеру, кислотные группы COOH,содержащиесявгелях,вщелочнойсредепереходятвСОО-иэлектростатически отталкиваются друг от друга, увеличивая объем ипроницаемость геля (рис. 28).Рис. 28 – Схематическое изображение процесса ионизацииполимерной капсулы в щелочной среде, с последующим изменениемструктурных свойств и выходом капсулированного веществаТакже обстоит дело с гелями, содержащими основные группы, кпримеру,NH2,вкислойсредеонипротонируютсядоNH3иэлектростатически отталкиваются друг от друга, увеличивая проницаемостьи объем всей структуры геля.Липосомы с катиоными, аниоными амфифильными веществами,обычно при щелочных и нейтральных рН имеют отрицательный заряд, а приболее низких значениях рН амфифильные компоненты протонируются иобщий заряд липосомы становится нейтральным, что может приводить кагрегации липосом, с последующим высвобождением капсулированноговещества.
Другим вариантом создания pH-чувствительных липосом являетсявключение в их мембрану липидоподобных соединений конформациямолекул которых зависит от кислотности окружающей среды [35]. Ранеебыло отмечено, что геометрические параметры амфифильных молекулобуславливают возможность организации их в липосомальные структуры.Такимобразом,изменениеконформациимембрано-образующих48амфифильныхмолекул будет влиять на структурно-функциональныехарактеристики липосом, в частности, на проницаемость и целостностьмембраны.1.5.7 Адресная доставка с использованием векторных соединенийДля увеличения селективности доставки капсулированных веществ кочагам заболевания, в структуру носителей встраивают специфическиелиганды, антитела, полимерные молекулы или другие векторные соединения,склонных к химическому связыванию с рецепторами клеток-мишеней.
Такиеметодыфункционализациимодификациилипосом,Имунолипосомы, имеясоединения:капсулнашлиполучившиенасвоеймоноклональныеширокоеназваниеповерхностиантитела,–применениеимунолипосомы.различныепептиды,ввекторныегликопротеины,олигопептиды, рецепторы, лиганды и пр. способны накапливаться в очагезаболевания, за счет специфического сильно-аффинного связывания, в случаесонкологическимизаболеваниямиувеличениеконцентрацийтакихимунолипосом происходит в раковой опухоли за счет связывания антител сопухоль-опосредованными антигенами (рис. 29) [109].49Рис.
29 – Схематическое изображение процесса связыванияимунолипосом с рецепторами клетки-мишени, с последующим выходомкапсулированного вещества в объем клеткиОднако, вследствие действия ретикуло-эндотелиальной системыданным капсулам присуще малое время циркуляции в кровотоке организма.Часто для увеличения стабильности и времени циркуляции в кровотокеимунолипосомы функционализируют молекулами полиэтилен гликоля,которые стерически стабилизируют и делают «невидимыми» данныекапсулы для иммунной системы организма. В литературе для таких липосомвводитсятермин–«stealthliposomes»,из-засвойственногоимпролонгированного действия в организме [51]. В итоге, используя данныеприемы функционализации имунолипосом, можно синтезировать капсулыразмером от десятков до сотен нанометров, способных избирательнонакапливаться в очаге заболевания и имеющих продолжительное времяциркуляции в кровотоке.
Так в работе [110] были синтезированы липосомы,функцианолизированныеполиэтиленгликолемимоноклональнымиантителами (2С5). Экспериментально in vivo было показано повышениеселективности воздействия липосом на клетки раковой опухоли, за счетантитело-антиген опосредованного связывания липосом с клетками раковойопухоли, и увеличение времени циркуляции, стабильности в организме такихструктур.Для увеличения эффективности целевой доставки лекарственныхвеществ помимо антител, а именно моноклональных антител, используютфолиевую кислоту, трансферин, аптамеры, гликолипиды, вирусы и т.д. [111,112]. Вирусы в качестве векторных элементов для адресной доставкигенетического материала в клетки-мишени применяются в генной терапии, вчастности, в случае терапии наследственных заболеваний.
Тропностьвоздействия вирусных конструкций достигается за счет наличия на мембранеклеток-мишенейспецифическихрецепторов,которыераспознаюти50связывают вирусы и обеспечивают проникновение вирусов внутрь клетки.Широкоиспользуемымииспытанияхвирусамиявляютсявисследованияхретровирусы,иклиническихаденовирусы,атакжеаденоассоциированные вирусы. Наряду с преимуществами использованиявирусов в качестве векторов в генной инженерии, существует и ряднедостатков,аблокированиеименнопобочныеэффекты:супрессорныхгеновтоксичныхвирусныхпродуцированиевактивацияонкогенов,инфицированныхбелков,вызываниеклетках,сильногоиммунного ответа и т.д. [113]Рецепторы фолиевой кислоты (фолата) экспрессируются в большомколичестве в целом спектре злокачественных опухолей, что позволяетиспользовать их для селективного связывания с фолат содержащимилекарственнымипрепаратамиидиагностическимиагентами.Преимуществами использования фолата в качестве векторного агентаявляются высокая избирательность к соответствующим рецепторам ибезопаснаядляорганизмаинтернализацияфолатсодержащихтерапевтических веществ клетками в очаге заболевания [114].
В литературеописаны успешные результаты по функционализации и адресной доставкифолиевой кислотой различных структур: контрастных агентов для МРТ,белков, наночастиц и липосом, несущих лекарственные вещества и т.д.Также были синтезированы коньюгаты фолата с различными молекуламитерапевтических веществ [115].Трансферин является гликопротеином и выполняет функцию переносаионов железа в организме. Рецепторы трансферина также, как и рецепторыфолата экспрессируются на опухолевых клетках, что позволяет использоватьтрансферин в качестве векторного агента в адресной доставке лекарств.Капсулы или частицы, связанные с трансферином, концентрируются вопухоли и по средствам эндоцитоза захватываются клетками, содержащими вмембране соответствующие рецепторы трансферина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
